関節リウマチにおける関節構造破壊の分子基盤の解明

阐明类风湿性关节炎关节结构破坏的分子基础

基本信息

批准号：
22F22108
负责人：
高柳広
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-22 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22F22108/
关键词：
関節リウマチ

项目摘要

われわれはこれまでに関節リウマチにおいて滑膜線維芽細胞が炎症を誘導するだけでなく、破骨細胞誘導因子RANKLを産生するおもな細胞として骨破壊を誘導することを報告してきた。しかし骨破壊を誘導する、組織破壊型の滑膜線維芽細胞がつくられる仕組みは不明であった。本研究により、まず関節リウマチ患者由来の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、滑膜線維芽細胞においてRANKLの発現に重要な役割を果たすエンハンサー領域の候補を複数同定した。そのなかでエンハンサー領域E3がRANKL発現に最も重要であり、滑膜線維芽細胞特異的に活性化が認められることを見出した。エンハンサー領域E3に結合する転写因子としてETS1を同定し、ETS1がRANKLだけでなく軟骨を破壊するたんぱく質であるマトリクスメタロプロテアーゼの発現を誘導することで、骨軟骨の破壊に寄与することを見出した。滑膜線維芽細胞のみETS1を欠損させたマウスを新たに作製し、関節炎を誘導すると炎症には影響がないものの骨と軟骨の破壊が共に抑制されたことから、ETS1が骨・軟骨を破壊する組織破壊型の滑膜線維芽細胞の機能や運命決定を司る遺伝子であることが明らかとなった。さらにETS1は関節リウマチだけでなく腸炎やがんの病態形成に関わる組織破壊型の線維芽細胞のサブセットにも高く発現しており、組織破壊型の線維芽細胞の形成を通じてさまざまな疾患に関わる可能性が示唆された。本研究は組織破壊型の線維芽細胞を標的とした治療法の開発に大きく貢献するものと期待される。

我们以前已经报道了滑膜成纤维细胞不仅引起类风湿关节炎的炎症，而且还引起骨骼破坏，作为产生破骨细胞诱导因子RANKL的主要细胞。但是，尚不清楚如何产生诱导骨骼破坏的组织破坏性滑膜成纤维细胞。在这项研究中，我们首先确定了几个候选增强子区域，这些区域通过对类风湿关节炎患者的滑膜成纤维细胞的表观基因组分析在滑膜成纤维细胞中的表达中起重要作用。其中，发现增强子E3对于RANKL表达最重要，并且在滑膜成纤维细胞中特别观察到激活。我们将ETS1识别为结合增强子E3的转录因子，并发现ETS1通过诱导基质金属蛋白酶的表达来促进破坏骨软骨，这是一种蛋白质，这种蛋白质不仅会破坏rankl，而且还会破坏软骨。新小鼠是生产的，其中仅滑膜成纤维细胞缺乏ETS1，尽管诱导关节炎对炎症没有影响，但骨骼和软骨破坏都被抑制了，并且揭示了ETS1是一个控制组织损伤的基因和效果，可破坏骨骼和骨骼的骨骼造成骨骼和骨骼的骨骼。此外，ETS1不仅在类风湿关节炎中表达高度表达，而且在与肠炎形成和癌症病理学形成有关的组织破坏性成纤维细胞的一部分中，这表明它可能通过组织损害性成纤维细胞的形成而参与多种疾病。预计这项研究将对针对组织破坏性成纤维细胞的治疗的发展做出重大贡献。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ＥＴＳ１阻害剤を有効成分として含有する、医薬創成および骨・軟骨破壊抑制剤のスクリーニング系の構築

以ETS1抑制剂为活性成分的药物发现和骨/软骨破坏抑制剂筛选体系的构建

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Identification of a transcription factor that drives polarization toward tissue-destructive fibroblasts in arthritis

鉴定驱动关节炎中组织破坏性成纤维细胞极化的转录因子

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Minglu Yan;Noriko Komatsu;Ryunosuke Muro;Hiroyuki Takaba;Takeshi Nitta;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;Hiroshi Takayanagi,
通讯作者：
Hiroshi Takayanagi,

ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts

DOI：
10.1038/s41590-022-01285-0
发表时间：
2022-08
期刊：
Nature Immunology
影响因子：
30.5
作者：
Minglu Yan;N. Komatsu;Ryunosuke Muro;N. Huynh;Yoshihiko Tomofuji;Y. Okada;Hiroshi I. Suzuki;Hiroyuki Takaba;R. Kitazawa;S. Kitazawa;W. Pluemsakunthai;Y. Mitsui;T. Satoh;T. Okamura;T. Nitta;S. Im;C. Kim;G. Kollias;Sakae Tanaka;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;H. Takayanagi
通讯作者：
Minglu Yan;N. Komatsu;Ryunosuke Muro;N. Huynh;Yoshihiko Tomofuji;Y. Okada;Hiroshi I. Suzuki;Hiroyuki Takaba;R. Kitazawa;S. Kitazawa;W. Pluemsakunthai;Y. Mitsui;T. Satoh;T. Okamura;T. Nitta;S. Im;C. Kim;G. Kollias;Sakae Tanaka;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;H. Takayanagi