自己免疫疾患における病原性の高いＴｈ１７細胞の同定

自身免疫性疾病中高致病性 Th17 细胞的鉴定

• 批准号: 15F15414
• 负责人: 高柳 広
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-11-09 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15414/
• 关键词: 自己免疫疾患; T細胞

自己免疫疾患の病態形成には免疫応答を促進するTh17細胞と抑制するTreg細胞のバランスが疾患進行の鍵となりうる。関節リウマチはもっとも罹患率の高い自己免疫疾患のひとつであり、慢性的な炎症に引き続いて骨破壊がおこる炎症性骨疾患に分類される。申請者らは自己免疫性関節炎の炎症環境下において炎症と骨破壊を惹起する新規Th17細胞サブセットを見出している。新規Th17細胞サブセットは試験管内では滑膜線維芽細胞のRANKL.発現を誘導することで破骨細胞の分化を強力に誘導したが、滑膜線維芽細胞のRANKLの骨破壊の直接的な寄与については生体内での証明はなされていなかった。本研究では滑膜線維芽細胞でRANKL欠損するマウスを関節炎モデル感受性のマウス背景にて新たに作製し、関節炎を誘導すると炎症は最大レベルまで誘導される一方で、関節部位の骨破壊は抑制された。この結果から滑膜線維芽細胞のRANKLは炎症の成立ではなく、炎症局所の骨破壊の誘導に重要であることが分かった。したがって新規Th17細胞はおもに滑膜線維芽細胞のRANKL発現を誘導することで骨破壊に寄与することが考えられた。また歯周炎は関節炎と同様に炎症性骨疾患に分類されるが、歯周炎の骨破壊においても新規Th17細胞が歯根膜細胞と相互作用することで骨破壊を誘導することを見出した。本研究により新規Th17細胞-間葉系細胞-RANKLが関節炎や歯周炎などの炎症性骨疾患の骨破壊の主軸の一つとなることが示された。

促进免疫反应的Th17细胞与抑制免疫反应的Treg细胞之间的平衡可能是自身免疫性疾病形成的疾病进展的关键。类风湿关节炎是最普遍的自身免疫性疾病之一，被归类为一种炎症性骨病，在慢性炎症后造成骨骼破坏。申请人发现了一个新型的TH17细胞子集，该子群在自身免疫性关节炎的炎症环境中诱导炎症和骨骼破坏。新型TH17细胞子群通过诱导RANKL强烈诱导破骨细胞分化。滑膜成纤维细胞的表达在体外，但没有体内证据表明滑膜成纤维细胞中RANKL骨破坏的直接贡献。在这项研究中，缺乏滑膜成纤维细胞的小鼠是在对关节炎敏感的小鼠背景下新创建的，关节炎的诱导导致炎症至最大水平，而关节部位的骨骼破坏则受到抑制。这些结果表明，滑膜成纤维细胞中的RANKL对于诱发局部炎症的骨骼破坏至关重要，而不是炎症的建立。因此，人们认为，新型TH17细胞主要通过诱导滑膜成纤维细胞中的RANKL表达来造成骨骼破坏。此外，牙周炎被归类为一种炎症性骨病，类似于关节炎，但发现新的TH17细胞与牙周炎相互作用，并通过诱导骨骼破坏的骨骼破坏来诱导骨骼破坏。这项研究表明，新型的Th17细胞间充质细胞分解是炎性骨疾病（如关节炎和牙周炎）中骨骼破坏的主要轴之一。

项目成果

骨免疫学と骨関節疾患治療の進歩

骨免疫学及骨关节疾病治疗研究进展

• 发表时间: 2017
• 作者: 坂口昌徳;Deependra Kumar;林政信;林Xifang;Gopakumar Changarathil;櫻井武;Hiroshi Takayanagi;高柳広;坂口昌徳;高柳広;Kumar D;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

Osteoimmunology and the Mechanism of Bone Destruction in Arthritis

骨免疫学和关节炎骨破坏机制

• 发表时间: 2015
• 作者: 小松紀子;Lynett Danks,中島友紀;高柳広;Yenni YUSUF. 吉田 邦嵩. 伊従 光洋. 吉井 達也. 橋爪 洋樹. 島田 聡. 水上 浩明. 山本 大介. 福本晋也. 吉田 栄人.;大塚 広夢. 島田 聡. 伊従 光洋. 吉田 邦嵩. 吉田栄人.;高柳広;吉井 達也. 伊従 光洋. 吉田 邦嵩. 島田 聡. Yenni YUSUF. 水上 浩明. 吉田 栄人.;高柳広;堀 直人. 伊従 光洋. 吉田 邦嵩. Talha Bin EMRAN. 島田 聡. 志田 壽利. 吉田 栄人.;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

Osteoimmunology and Rheumatologist

骨免疫学和风湿病学家

• 发表时间: 2015
• 作者: 伊従光洋;高柳広;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

Osteoimmunology and autoimmune diseases

骨免疫学和自身免疫性疾病

• 发表时间: 2017
• 作者: Sakaguchi M;Kumar D;Hayashi M;Hayashi X;Changarathil G;Singh S;Wintzer M;McHugh TJ;Sakurai T;Yanagisawa M;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

Osteoimmunology and Autodiseases

骨免疫学和自身疾病

• 发表时间: 2015
• 作者: 小松紀子;Lynett Danks,中島友紀;高柳広;Yenni YUSUF. 吉田 邦嵩. 伊従 光洋. 吉井 達也. 橋爪 洋樹. 島田 聡. 水上 浩明. 山本 大介. 福本晋也. 吉田 栄人.;大塚 広夢. 島田 聡. 伊従 光洋. 吉田 邦嵩. 吉田栄人.;高柳広
• 通讯作者: 高柳広