腫瘍骨転移の疼痛治療を目的とする新規放射性レニウム標識薬剤の開発

新型放射性铼标记药物的开发用于肿瘤骨转移疼痛治疗

基本信息

批准号：
13770500
负责人：
向高弘
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770500/
关键词：
腫瘍骨転移放射性薬剤レニウムビスホスフォネート疼痛治療

项目摘要

放射性レニウムとビスホスフォネートであるHEDPとの多核錯体が骨疼痛治療薬剤として検討されているが、Re錯体の安定性が悪く、生体内でReO_4^-へと酸化されることによる骨髄、胃等の被曝が大きな問題となる。この問題を解消するために、本研究前年度において、分子内にビスホスフォネート構造と独立して安定なRe単核錯体を導入した薬剤、Re-MAMA-BPを開発し、本薬剤設計により、Re錯体の高い安定性と骨への集積性とが両立可能であることを明らかとした。今年度は、より骨への集積性を向上させることを目的に、ビスホスフォネートの中央炭素に水酸基を有する化合物、Re-MAMA.HBPを設計・合成した。標識前駆体として設計したTr-MAMA-HBPは、総収率3.1%で合成することができた。また^<186>Re-MAMA-HBPは、Tr基を脱保護したMAMA-HBPと^<186>Re-citrateとの配位子交換後、逆相HPLCによる精製により放射化学的収率54%、放射化学的純度95%以上で得られた。ヒドロキシアパタイトへの結合性をインビトロにより検討したところ、^<186>Re-MAMA-HBPは^<186>Re-MAMA-BPに比べて高い結合性を示した。また、マウスでの体内動態を検討した結果、^<186>Re-MAMA-HBPの骨への集積は、^<186>Re-MAMA-BPに比べて高い値を示した。したがって本薬剤設計において、ビスホスフォネートの中央炭素への水酸基の導入は、骨への集積性の向上に有効であることが明らかとなった。一方、^<186>Re-MAMA-HBPは、^<186>Re-MAMA-BPと同様に、非標的組織である肝臓・腎臓への集積を示し、これは、^<186>Re-MAMA構造の導入による化合物の脂溶性の向上に起因すると考えられた。以上の結果は、放射性レニウム標識骨疼痛治療薬剤の開発に有用な指針を与えるものと考えられる。

放射性铼与双膦酸盐HEDP的多核配合物正在研究作为骨痛治疗药物，但Re配合物稳定性较差，在体内会被氧化成ReO_4^-，对骨髓造成损害，并导致骨痛治疗。胃等暴露成为一个主要问题。为了解决这个问题，在本研究的前一年，我们开发了Re-MAMA-BP，这种药物在分子中引入了独立于双膦酸盐结构的稳定的Re单核复合物，揭示了其高稳定性。铼复合物的数量和在骨骼中积累的能力是相容的。今年，我们设计并合成了Re-MAMA.HBP，一种中心碳上带有羟基的双膦酸盐化合物，目的是进一步提高其在骨骼中积累的能力。 Tr-MAMA-HBP被设计为标记前体，可以合成总产率为3.1%。另外，在脱保护的MAMA-HBP与^ 186 Re-柠檬酸盐之间进行配体交换并通过反相HPLC纯化后，得到^ 186 Re-MAMA-HBP，放射化学产率为54％。获得的放射化学纯度超过95%。当在体外研究与羟基磷灰石的结合特性时，^ 186 Re-MAMA-HBP显示出比^ 186 Re-MAMA-BP更高的结合特性。此外，作为在小鼠中检查药代动力学的结果， 186 Re-MAMA-HBP在骨骼中的蓄积高于186 Re-MAMA-BP。因此，在设计该药物时发现，在双膦酸盐的中心碳上引入羟基可有效改善骨积累。另一方面，^<186>Re-MAMA-HBP与^<186>Re-MAMA-BP一样，显示出在非靶组织的肝脏和肾脏中的蓄积，这被认为是由于改善。由于结构的引入，化合物的脂溶性降低。上述结果被认为为放射性铼标记骨痛治疗药物的开发提供了有益的指导。