腫瘍骨転移の疼痛治療を目的とする新規放射性レニウム標識薬剤の開発

新型放射性铼标记药物的开发用于肿瘤骨转移疼痛治疗

基本信息

批准号：
13770500
负责人：
向高弘
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770500/
关键词：
腫瘍骨転移放射性薬剤レニウムビスホスフォネート疼痛治療

项目摘要

放射性レニウムとビスホスフォネートであるHEDPとの多核錯体が骨疼痛治療薬剤として検討されているが、Re錯体の安定性が悪く、生体内でReO_4^-へと酸化されることによる骨髄、胃等の被曝が大きな問題となる。この問題を解消するために、本研究前年度において、分子内にビスホスフォネート構造と独立して安定なRe単核錯体を導入した薬剤、Re-MAMA-BPを開発し、本薬剤設計により、Re錯体の高い安定性と骨への集積性とが両立可能であることを明らかとした。今年度は、より骨への集積性を向上させることを目的に、ビスホスフォネートの中央炭素に水酸基を有する化合物、Re-MAMA.HBPを設計・合成した。標識前駆体として設計したTr-MAMA-HBPは、総収率3.1%で合成することができた。また^<186>Re-MAMA-HBPは、Tr基を脱保護したMAMA-HBPと^<186>Re-citrateとの配位子交換後、逆相HPLCによる精製により放射化学的収率54%、放射化学的純度95%以上で得られた。ヒドロキシアパタイトへの結合性をインビトロにより検討したところ、^<186>Re-MAMA-HBPは^<186>Re-MAMA-BPに比べて高い結合性を示した。また、マウスでの体内動態を検討した結果、^<186>Re-MAMA-HBPの骨への集積は、^<186>Re-MAMA-BPに比べて高い値を示した。したがって本薬剤設計において、ビスホスフォネートの中央炭素への水酸基の導入は、骨への集積性の向上に有効であることが明らかとなった。一方、^<186>Re-MAMA-HBPは、^<186>Re-MAMA-BPと同様に、非標的組織である肝臓・腎臓への集積を示し、これは、^<186>Re-MAMA構造の導入による化合物の脂溶性の向上に起因すると考えられた。以上の結果は、放射性レニウム標識骨疼痛治療薬剤の開発に有用な指針を与えるものと考えられる。

已将放射性rhen液和HEDP的多核复合物（一种双膦酸盐）研究为治疗骨痛的药物，但由于氧化对Reo_4^的氧化，RE复合物的稳定性较差，并且暴露于骨髓，胃等。为了解决这个问题，在这项研究的前一年中，开发了一种独立于双膦酸盐结构到分子中引入稳定的单核复合物的药物，并开发了这种药物的设计，揭示了RE复合物的高稳定性，可以实现骨骼的积累。今年，我们设计和合成了remama.hbp，这是一种在双膦酸盐中央碳中具有羟基的化合物，目的是改善骨骼的积累。 TR-MAMA-HBP设计为标签前体，能够以总收率为3.1％合成。此外， ^<186>通过纯化的tr组与妈妈 - hbp之间的配体交换后，通过反向相反的纯化获得了 ^<186> re-mama-hbp， ^<186> ^<186>以相反的相位HPLC的速率重新升级，并以54％的放射化学收益率和95％或更高的放射化学纯度或更高的放射化学纯度。在体外研究与羟基磷灰石结合时， ^<186> re-mama-hbp显示出比 ^<186> re-mama-bp更高的结合。此外，由于检查了小鼠的体积动力学的结果，骨骼中 ^<186> re re-mama-hbp的积累高于 ^<186> re-mama-bp。因此，在该药物的设计中，已经表明将羟基引入双膦酸盐的中央碳有效地改善了骨骼的积累。另一方面，类似于 ^<186> re-mama-bp的 ^<186> re-mama-hbp在肝脏和肾脏中表现出积累，它们是非靶组织的，这被认为是由于引入 ^<186> re re-mama结构而引起了该化合物的脂质溶解度的增加。上述结果被认为为放射性鼻rhen骨骨痛治疗剂的发展提供了有用的指导。