放射線により発現誘導される酵素を標的とする相乗的内用放射線治療法への挑戦

针对辐射诱导表达的酶的协同体内放射治疗的挑战

基本信息

批准号：
20659190
负责人：
向高弘
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659190/
关键词：
放射線癌薬学

项目摘要

放射線照射により誘導される酵素を標的とする放射性薬剤を開発することで、新たな内用放射線療法が構築できるのではないかと考え、本研究では、NAD(P)H : quinone oxidoredactase 1(NQO1)という酵素に注目し、NQO1の選択的阻害剤であるES936のニトロ基を放射性ヨウ素原子に置換した化合物、5-methoxy-1, 2-dimethyl-3-[(4-[^<125>I]iodophenoxy)methyl]indole-4, 7-dione([^<125>I]1)の合成に成功した。本年度は本標識化合物の評価を行った。まず、[^<125>I]1をマウス血漿中においてインキュベートしたところ、6時間後で80%以上が未変化体として存在した。また、[^<125>I]1のマウス生体内分布を評価したところ、投与後6時間で大部分が尿中へ排泄され、肝臓、腎臓への集積も少なかった。これらの結果、[^<125>I]1が、内用放射性薬剤の具備すべき特性である、生体内での安定性と速やかなクリアランスという条件を満たすことが示された。一方、NQO1を発現する腫瘍細胞、HT29への[^<125>I]1のインビトロにおける取込量を評価したところ、初期に高い取込を示し、その後、徐々に細胞外へと排出された。TLCにより分析したところ、この細胞外流出は代謝物としてp-[^<125>I]iodophenolが生成することに起因することが明らかとなった。また、非放射性の1の存在下での[^<125>I]1の取込量は有意に減少したことから、HT29への集積はNQO1特異的であることが示された。

我们相信，开发一种针对辐射照射诱导的酶的放射性药物可能会导致构建新的内部放射疗法，在这项研究中，我们研究了 NAD(P)H：醌氧化还原酶 1 (NQO1)，一种用放射性碘原子取代 NQO1 选择性抑制剂 ES936 硝基的化合物。我们成功合成了2-二甲基-3-[(4-[^ 125 I]碘苯氧基)甲基]吲哚-4, 7-二酮([^ 125 I]1)。今年，我们评估了这种标记化合物。首先，当[^ 125 I]1在小鼠血浆中孵育时，6小时后其80％以上保持不变。此外，当评价[^ 125 I]1在小鼠体内的生物分布时，给药后6小时大部分从尿中排出，在肝脏和肾脏中几乎没有蓄积。这些结果表明[^ 125 I]1满足体内稳定性和快速清除的要求，这是体内放射性药物应具有的特性。另一方面，当我们评估表达NQO1的肿瘤细胞HT29对[^<125>I]1的体外摄取时，我们发现它在初始阶段表现出高摄取，然后逐渐从细胞中排出。 . TLC分析表明这种细胞外流出是由作为代谢物的对[125I]碘苯酚的产生引起的。此外，在非放射性1存在下[^ 125 I]1的摄取显着减少，表明其在HT29中的积累是NQO1特异性的。