内用放射線がん治療法の確立を目的とした二官能性放射性薬剤の体内動態制御

控制双功能放射性药物的药代动力学，以建立癌症体内放射疗法

基本信息

批准号：
18015041
负责人：
向高弘
金额：
$ 6.53万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015041/
关键词：
腫傷骨転移レニウムビスホスホネート内用放射線治療腫瘍

项目摘要

我々はこれまでに二官能性放射性薬剤の分子設計に基づき、腫瘍骨転移の内用放射線治療を目的に、^<186>Re-MAG3-HBPを開発し、その有用性を明らかとした。一方これまでの検討から、本薬剤の錯体形成部位であるMAG3と^<99m>Tcとの錯体、^<99m>Tc-MAG3は血清蛋白結合性が高いが、蛋白結合競合阻害剤の併用により、その血液クリアランス、組織移行性を促進できることが示されている。本研究では、^<186>Re-MAG3-HBPの非標的組織における被曝線量を軽減することを目的に、本標識薬剤における蛋白結合競合阻害剤の影響を検討することを計画した。^<186>Re-MAG3-HBPとラット血清、ヒト血清アルブミン溶液、ヒトα_1酸性糖蛋白溶液を混和させ、限外濾過法により^<186>Re-MAG3-HBPの蛋白結合率を測定した結果、ラット血清、ヒト血清アルブミンと非常に高い蛋白結合率を示した。そこで、血清アルブミンにおける主要な薬物結合部位として知られているサイトI、サイトIIと高親和性の薬物を添加し、ラット血清、ヒト血清、ヒト血清アルブミンにおける^<186>Re-MAG3-HBPの蛋白結合を測定したところ、^<186>Re-MAG3-HBPの非蛋白結合率は増加傾向を示し、その中でも、サイトIに高親和性のセフトリアキソンの添加により、最も増加した。さらに、セフトリアキソンを併用時の^<186>Re-MAG3-HBPのラット体内動態を検討したところ、血液クリアランスは、コントロール群と比べて有意に亢進した。また、標的組織である骨への放射能集積は変化を示さず、非標的組織である腎臓、肝臓においては、減少傾向を示した。したがって、血清アルブミンのサイトIと高親和性を示す薬物との併用により、^<186>Re-MAG3-HBPの骨転移疼痛緩和効果を損なうことなく、非標的組織の被曝量を軽減できる可能性が示された。

基于双功能放射性药物的分子设计，我们开发了^<186>Re-MAG3-HBP，用于肿瘤骨转移的内部放射治疗，并阐明了其有用性。另一方面，从之前的研究来看，MAG3与^<99m>Tc之间的复合物（该药物的复合物形成位点）和^<99m>Tc-MAG3具有较高的血清蛋白结合性，但当与蛋白结合时结合竞争性抑制剂，已被证明能够促进其血液清除和组织迁移。在本研究中，我们计划研究蛋白质结合竞争性抑制剂对该标记药物的影响，目的是减少^<186>Re-MAG3-HBP对非靶组织的辐射剂量。将^<186>Re-MAG3-HBP与大鼠血清、人血清白蛋白溶液、人α_1酸性糖蛋白溶液混合，采用超滤法测定^<186>Re-MAG3-HBP的蛋白结合率，结果表明。与大鼠血清和人血清白蛋白的蛋白结合率极高。因此，我们添加了与位点I和位点II具有高亲和力的药物，这两个位点被称为血清白蛋白中的主要药物结合位点，并且添加了与位点I和位点II具有高亲和力的药物，这两个位点被称为血清白蛋白中的主要药物结合位点。测定血清白蛋白中的药物结合位点时，^ 186 Re-MAG3-HBP的非蛋白结合率呈现增加趋势，其中添加了与位点I具有高亲和力的头孢曲松。，增幅最大。此外，当我们研究186 Re-MAG3-HBP与头孢曲松组合时在大鼠中的药代动力学时，与对照组相比，血液清除率显着增加。此外，作为靶组织的骨中的放射性蓄积没有变化，而在作为非靶组织的肾和肝中显示出减少的趋势。因此，通过使用对血清白蛋白位点I具有高亲和力的药物，可以在不损害186 Re-MAG3-HBP缓解骨转移疼痛的效果的情况下减少非靶组织的辐射暴露。显示。