放射性代謝物の体内動態を利用した癌診断・治療用の蛋白質放射性医薬品の開発

利用放射性代谢物的药代动力学开发用于癌症诊断和治疗的蛋白质放射性药物

基本信息

批准号：
10771320
负责人：
向高弘
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University (1999)Nagasaki University (1998)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771320/
关键词：
蛋白質放射能癌肝臓放射性代謝物リソソーム胆汁排泄

项目摘要

本研究では、癌細胞と肝実質細胞における放射性代謝物の異なる排泄挙動を利用して、癌細胞に選択的に代謝能を送達できる蛋白質放射性医薬品を開発することを目的とする。そこで、胆汁排泄機構の存在しない癌細胞のモデルとして肝非実質細胞を選択し、肝実質細胞、非実質細胞それぞれのリソソームに受容体を介して取り込まれるNGA、NMAを母体蛋白質として用い、各種RI標識法に由来する放射性代謝物に関する以下の知見を得た。1.SCN-benzyl-EDTA、EMCS-benzyl、cyclic DTPA dianhydrideで作製した^<111>In標識NGA、NMAをマウスに投与したところ、肝実質細胞、非実質細胞からの放射能消失速度は、それぞれの標識法により大きく異なった。また、これはそれぞれの標識試薬に由来する放射性代謝物の動態の相違に起因することが明らかとなった。2.SCN-benzyl-EDTA、EMCS-benzyl-EDTAで作製した^<111>In標識NGAをマウス及びラットに投与したところ、いずれの場合も、ラット肝実質細胞からの放射能消失が、マウスに比べて大きく遅延した。生成する放射性代謝物の化学形、その生成速度を検討したところ、両動物種間で相違は認められなかった。さらに、放射性代謝物の肝実質細胞における分布についても両動物種間で相違が認められなかった。これらの結果から、RI標識蛋白質投与後の肝実質細胞からの放射能消失は動物種により異なることが明らかとなり、この原因は、放射性代謝物のリソソームからの消失速度の種差であることが示された。これらの結果は、肝実質細胞から速やかに胆汁排泄されるが、癌細胞には長時間滞留する放射性代謝物を設計するための基礎的指針となると期待される。

本研究的目的是利用癌细胞和肝实质细胞中放射性代谢物的不同排泄行为，开发能够选择性地向癌细胞传递代谢能力的蛋白质放射性药物。因此，我们选择肝非实质细胞作为不具有胆汁排泄机制的癌细胞模型，并使用NGA和NMA，它们通过受体被肝实质细胞和非实质细胞的溶酶体摄取，母体蛋白质和各种 RI 获得了以下关于源自标记方法的放射性代谢物的发现。 1.将用SCN-苄基-EDTA、EMCS-苄基和环状DTPA二酐制备的^<111>In标记的NGA和NMA给予小鼠时，肝实质细胞和非实质细胞的放射性消失率为It根据标记方法的不同，差异很大。据透露，这是由于每种标记试剂衍生的放射性代谢物的动力学差异造成的。 2.当将用SCN-苄基-EDTA和EMCS-苄基-EDTA制备的^ 111 In标记的NGA给予小鼠和大鼠时，在两种情况下，与相比，放射性从大鼠肝实质细胞中消失有很大的延迟。那。在检查产生的放射性代谢物的化学形式及其生产率时，没有观察到两种动物物种之间存在差异。此外，两种动物的肝实质细胞中放射性代谢物的分布没有观察到差异。这些结果表明，给予RI标记蛋白后，肝实质细胞中放射性的消失因动物种类而异，其原因在于溶酶体中放射性代谢物消失速度的物种差异。这些结果有望为设计放射性代谢物提供基本指导，这些代谢物可以从肝实质细胞的胆汁中快速排泄，但可以长时间保留在癌细胞中。