Bcr-Abl下流のrasGAP結合蛋白質Dok及びDok-2と慢性骨髄性白血病

Bcr-Abl 下游的 rasGAP 结合蛋白 Dok 和 Dok-2 与慢性粒细胞白血病

基本信息

批准号：
13216023
负责人：
山梨裕司
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216023/
关键词：
白血病シグナル伝達アダプターチロキシンナーゼ

项目摘要

Dok及びその類縁蛋白質Dok-2はチロシンキナーゼ活性を持つ癌遺伝子産物の基質であり、PHドメインとPTBドメインを持つマルチアダプター分子である。両者は血液系細胞に高く発現し、ヒト慢性骨髄性白血病(CML)患者の血液幹細胞においては、癌遺伝子産物Bcr-Ablによって強くチロシンリン酸化される。前年度までの本研究から、Dokが細胞の増殖やトランスフォーメーションに抑制性のシグナル分子であり、同時に、Ra/MAPキナーゼ系の抑制因子であることが判明した。本年度は、Dok、Dok-2欠損マウスにおける血液系細胞の増殖異常や、CMLモデル系(bcr-ablトランスジェニックマウス)へのDok、Dok-2欠損の導入実験等を計画した。1.Dokが細胞増殖を抑制することから予想されるように、その欠損マウスには16から18ヶ月齢の時点で脾臓の腫脹を呈するものが出現した。他方、その様な異常はDok-2欠損マウスには認められなかったが、Dok/Dok-2二重欠損マウスは、5から10ヶ月齢の時点で、高頻度に脾臓の腫脹を呈するようになり、腫脹した脾臓においては白脾髄の過形成と赤脾髄における髄外造血が認められた。また、そのように腫脹した脾臓においては顆粒球様細胞の過増殖が観察された。現在、この過増殖細胞の性状を詳細に検討するとともに、その過増殖の分子機構について解析を進めている。2.Bcr-ablトランスジェニックマウスとDok、Dok-2欠損マウスとの交配については、現在、トランスジーンを有する欠損マウス(単独、二重とも)が生後数週齢に達しており、間もなく血液成分の分析が開始される。3.Dokの作用機序については、我々の予想に反して、rasGAPとの会合やRasの抑制に依存せずにMAPキナーゼを抑制できることが報告された。現在、この抑制に必要な会合分子に関する解析を進めている。

DOK及其经典蛋白DOK-2是具有酪氨酸激酶活性的癌基因的底物，具有pH结构域和PTB结构域的多适配分子。两者在血细胞中表达高，并且在人类慢性脊髓疾病（CML）的患者中在血液干细胞中强烈表达。从这项研究到上一年，发现DOK是一个信号分子，其中细胞增殖和反式形成可抑制，同时是基于RA/MAP激酶的抑制因子。今年，我们计划了DOK和DOK-2缺失小鼠的血细胞异常，以及Dok-Abl转基因小鼠（BCR-ABL转基因小鼠），以及引入DOK-2缺陷的实验。 1。正如细胞增殖的抑制所预期的那样，丢失的小鼠出现在16至18个月大。另一方面，这种异常并未被DOK-2丢失的鼠标识别，但是DOK/DOK-2双重缺陷的老鼠可能经常在5至10个月内肿胀。观察到白色脾脏和 - 红色脾色膜造血的 - 脱水。在这种肿胀的脾脏中，观察到粒细胞细胞的过量生产。目前，我们正在详细检查该超核细胞的特征，并分析生产力过高的分子机制。 2。关于BCR-ABL转基因小鼠和DOK-2小鼠之间的穿越，目前有几周大的（单一和双重）的转基因，很快就会开始分析。 3。据报道，在没有RasGAP会议或抑制RAS的情况下，与我们的期望相反，DOK行动的机制可以被抑制。目前，我们正在分析这种抑制所需的会议分子。