血管新生抑制分子・転移抑制分子を用いた固形癌の遺伝子治療法の開発

使用血管生成抑制分子和转移抑制分子开发实体瘤基因治疗方法

基本信息

批准号：
12217107
负责人：
上野光
金额：
$ 2.88万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍は血管新生を誘導し栄養路を確保しながら成長する。この腫瘍血管新生を抑制できれば効率的な癌の退縮が達成される可能性が高い。強力な血管新生因子であるVEGF(Vascular endothelial growth factor)に注目し、その作用を特異的に抑制して抗腫瘍血管新生療法の有用性を検討した。ヒト肺癌由来の14種の細胞を準備して培養上清中のVEGFを測定すると、すべての癌細胞でVEGFが検出され、その産生能と造腫瘍能には相関を認めた。細胞外領域のみの可溶型VEGF受容体(flt-1)を作成しアデノウイルスに組み込んだ。産生される可溶型受容体はVEGFに結合しその作用を特異的に抑制した。ヌードマウス皮下に癌細胞を移植し生着したあと、可溶型VEGF受容体遺伝子を筋肉内に1度だけ導入すると、可溶型受容体が循環血中に検出され、腫瘍の成育はある程度の大きさで止まり以後はむしろ退縮した。腫瘍内では血管新生が阻害され癌細胞のアポトーシスが亢進していた。可溶型VEGF受容体は造腫瘍能を検討した6種の癌細胞のうち5種で有効であり、汎用性も期待できる。可溶型分子であるため癌細胞すべてに遺伝子導入される必要がなく、さらに標的部位より遠隔地での発現でも効果が期待できる。また細胞増殖には直接影響を与えないので副作用も少ないと期待される。組換え蛋白としての投与も現実的であり、癌の新たな治療戦略として有望である。

肿瘤在诱导血管生成和确保营养途径的同时生长。如果能够抑制这种肿瘤血管生成，则很有可能实现癌症的有效消退。我们重点关注 VEGF（血管内皮生长因子）这种强大的血管生成因子，并通过特异性抑制其作用来研究抗肿瘤血管生成治疗的有效性。当测量源自人肺癌的14种细胞的培养上清液中的VEGF时，在所有癌细胞中均检测到VEGF，并且观察到其产生能力与致瘤能力之间的相关性。构建了仅包含细胞外区域的可溶性 VEGF 受体 (flt-1) 并将其掺入腺病毒中。产生的可溶性受体与 VEGF 结合并特异性抑制其作用。癌细胞被皮下移植到裸鼠体内并生根后，只要将可溶性VEGF受体基因导入肌肉一次，循环血液中就会检测到可溶性受体，肿瘤的生长就会在一定程度上受到抑制而停止。达到一定规模后，它实际上会回归。在肿瘤内，血管生成受到抑制，癌细胞凋亡加速。可溶性 VEGF 受体对致瘤性检查的 6 种癌细胞中的 5 种有效，并且有望具有多种用途。由于它是可溶性分子，因此无需将基因导入所有癌细胞中，而且即使在远离靶位点的区域表达也可预期有效。此外，由于它不直接影响细胞增殖，因此预计副作用较少。作为重组蛋白给药也是实用的，并且有望成为癌症的新治疗策略。