細胞外マトリクス制御分子群を用いた抗浸潤・転移療法の開発

利用细胞外基质调节分子开发抗侵袭和转移疗法

基本信息

批准号：
15024264
负责人：
上野光
金额：
$ 3.07万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024264/
关键词：
CD44 TGF-β 転移ヒアルロン酸遺伝子導入浸潤 MMP アデノウイルス

项目摘要

細胞外マトリクス(ECM)はがん細胞表面の接着分子を介して信号伝達を行い、がん細胞の運動や増殖を積極的に制御している可能性がある。その機構の解明とECM-がん細胞の機能連関を制御する分子群を用いた抗転移がん治療法の開発を目指す。多くのがん細胞がヒアルロン酸の受容体であるCD44を発現しており、A549細胞ではヒアルロン酸に反応してFAK(Focal adhesion kinase)が活性化し、MMP-2の活性化やMMP-9の産生亢進がおこり、マトリゲルへの浸潤能が亢進した。9種のヒトがん細胞のすべてでTGF-β受容体が発現していたが、TGF-βに反応して同様に浸潤能が上昇した。両者を併用すると浸潤は相乗的に亢進した。細胞外領域のみからなる可溶型CD44および可溶型TGF-β受容体により、ヒアルロン酸およびTGF-βの作用は特異的に抑制された。A549細胞をヌードマウス尾静脈より注入して4週間後に肺組織を観察すると、がん細胞の生着巣が無数に認められた。この生着巣は可溶型CD44または可溶型TGF-β受容体(アデノウイルスを用いて腹腔内へ遺伝子導入)によりそれぞれ65%抑制されたが、両者を併用すると90%の抑制が達成された。HT29細胞による脾臓から肝臓への転移も、可溶型CD44または可溶型TGF-β受容体によりそれぞれ60%抑制された。さらに両者を併用すると転移巣はほとんど認めなかった。ECMとがん細胞の機能連関を阻害する治療戦略の有用性が動物を用いたin vivoのレベルで確認できた。可溶型CD44および可溶型TGF-β受容体はともに分泌蛋白であり、腫瘍近傍や筋肉への遺伝子導入でも組換え蛋白としての血管内投与でも有効性が期待でき、実用性が高い。

细胞外基质（ECM）可以通过癌细胞表面的粘附分子传递信号来主动控制癌细胞的运动和增殖。我们的目标是利用一组控制 ECM 和癌细胞之间功能关系的分子来阐明其机制并开发抗转移癌症疗法。许多癌细胞表达透明质酸受体CD44，在A549细胞中，FAK（粘着斑激酶）响应透明质酸而被激活，从而激活MMP-2和MMP-9的产生增加，并且侵袭能力增强。基质胶得到增强。所有九种类型的人类癌细胞都表达 TGF-β 受体，并且它们的侵袭能力同样随着 TGF-β 的反应而增强。当两者一起使用时，入侵会协同增强。透明质酸和 TGF-β 的作用受到仅由细胞外区域组成的可溶性 CD44 和可溶性 TGF-β 受体的特异性抑制。将A549细胞注射到裸鼠尾静脉，4周后观察肺组织，发现大量癌细胞植入。可溶性 CD44 或可溶性 TGF-β 受体（使用腺病毒进行腹膜内基因转移）可分别抑制这些植入灶 65%，但当两者一起使用时，可实现 90% 的抑制。 HT29细胞从脾脏到肝脏的转移也分别被可溶性CD44或可溶性TGF-β受体抑制60%。此外，当两者一起使用时，几乎没有观察到转移病灶。使用动物在体内水平证实了抑制 ECM 和癌细胞之间功能联系的治疗策略的有效性。可溶性CD44和可溶性TGF-β受体都是分泌蛋白，预计将其引入到肿瘤附近或肌肉中，或作为重组蛋白进行血管内给药时有效，因此具有高度实用性。