グルクロン酸転移酵素多型による薬物副作用の予知法開発に関する研究

基于葡萄糖醛酸转移酶多态性预测药物副作用方法的研究

基本信息

批准号：
12204061
负责人：
佐藤浩
金额：
--
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204061/
关键词：
グルクロン酸転移酵素遺伝子多型薬物副作用

项目摘要

肝細胞の小胞体に存在するUDP-グルクロン酸転移酵素は、薬物代謝の第2相に関与する主要な酵素である。本酵素はビリルビンやフェノールを基質とするグループと、主にステロイドを基質とするグループの2群に大別されている。ビリルビンなどを基質とするグループは一つの遺伝子(UGT1)からスプライシングの違いにより、多数の基質特異性を異にする酵素タンパクを発現している。本研究はUGT1A遺伝子から発現される酵素群の多型と、その多型が薬剤の副作用に及ぼす影響について検討することを目的としている。<検討結果>(1)滋賀医科大学の倫理委員会からUDP-グルクロン酸転移酵素遺伝子多型研究の申請許可を受け、現在までに健常者100人のDNAサンプルを調整した。さらに100人のサンプルを集める予定である。多型の解析は現在進行中である。(2)UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9、UGT1A10のcDNAをクロニーングし、発現ベクターに組み込み、グルクロン酸転移酵素遺伝子の培養細胞での発現系を作成した。(3)UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6については見い出された多型がどのような活性変化をもたらすか培養細胞の発現系で検討をしている。(4)UGT1A1とUGT1A6については3種類の薬剤について副作用と多型に関する研究が進行中である。抗糖尿病薬による肝障害とUGT1A6変異の関連についての報告を印刷中である。

UDP-葡萄糖醛酸转移酶位于肝细胞内质网，是参与药物代谢第二阶段的主要酶。该酶大致分为两类：底物为胆红素和苯酚的一类，以及底物主要为类固醇的一类。由于剪接的差异，使用胆红素作为底物的一组从一个基因（UGT1）表达许多具有不同底物特异性的酶蛋白。本研究的目的是探讨UGT1A基因表达的酶组的多态性以及这些多态性对药物副作用的影响。 <结果> (1)我们获得了滋贺医科大学伦理委员会的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性研究申请许可，迄今为止我们已经从100名健康个体中制备了DNA样本。他们计划另外收集 100 人的样本。目前正在进行多态性分析。 (2)克隆UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9和UGT1A10的cDNA，并将其整合到表达载体中，以建立培养细胞中葡萄糖醛酸基转移酶基因的表达系统。 (3)对于UGT1A1、UGT1A3和UGT1A6，我们正在利用培养细胞中的表达系统研究所发现的多态性带来什么样的活性变化。 (4)关于UGT1A1和UGT1A6，三类药物的副作用和多态性研究正在进行中。一份关于抗糖尿病药物引起的肝损伤与 UGT1A6 突变之间关系的报告目前正在印刷中。