シグナル伝達と転写制御から観た動脈硬化発症機構の解析

从信号转导和转录调控角度解析动脉硬化发生机制

基本信息

批准号：
12032213
负责人：
祖父江憲治
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化症の発症機構は未だ不明な点が多く、決定的な予防法及び治療法の開発には至っていない。本研究は、動脈硬化発症の進行病変における特徴的な所見である血管中膜平滑筋細胞の脱分化機構を、シグナル伝達と転写調節の観点から解析するとともに、動脈硬化発症因子の検索を目的とした。分化型血管平滑筋細胞はPI3K/PKB(Akt)のみを活性化し、MAPK系の活性化は示さない。いっぽう、ERKとp38MAPKの協調的活性化により、脱分化誘導を示すことを見い出し、血管平滑筋細胞形質(分化・脱分化)の決定は、PI3K/PKB(Akt)系とERKおよびp38MAPK系の力のバランスにより決定されることを明らかにした。血管平滑筋細胞特異的転写に関して、α1インテグリン、カルデスモン、SM22α、β-トロポミオシンをリポーター遺伝子として解析し、ホメオボックス転写因子(Nkx3.2)/SRF/GATA6による協調的転写制御機構を解明した。ヒト血清および酸化LDL中に存在する不飽和LPAが強力な血管平滑筋細胞脱分化誘導能を示すこと、in vivoで不飽和LPAはラット頸動脈内膜肥厚を惹起することを見い出した。また、in vitro細胞培養系およびin vivoラットモデルにおいても、不飽和LPAはERKとp38MAPKの活性化により脱分化能を発揮することを明らかにした。これらの結果から、LDLの酸化および血小板活性化により産生される不飽和LPAが、動脈硬化発症因子の有力候補であることを明らかにした。

动脉硬化发作的机制尚不清楚，并且没有开发出明确的预防或治疗方法。这项研究分析了血管培养基平滑肌细胞的去分化机制，这是从信号传导和转录调控的角度进行性疾病的特征性发现，旨在寻找发展动脉粥样硬化的因素。分化的血管平滑肌细胞仅激活PI3K/PKB（AKT），并且不显示MAPK系统的激活。另一方面，我们发现ERK和p38MAPK的协调激活表明诱导去分化，表明血管平滑肌细胞性状（分化和去分化）的确定取决于PI3K/PKB（AKT）系统以及ERK和P38MAPK系统的平衡。关于血管平滑肌细胞特异性转录，将α1整合素，Caldesmon，SM22α和β-胶霉素分析为记者基因，以通过同源蛋白蛋白蛋白酶转录因子（NKX3.2）/SRF/GATA6阐明了通过同型转录调节机制阐明的转录调控机制。我们发现，在人血清中存在的不饱和LPA和氧化的LDL表现出有效的诱导血管平滑肌细胞降解的能力，并且体内不饱和的LPA触发了大鼠Carotid动脉中的Carotid Intima增厚。还揭示了不饱和LPA通过在体外细胞培养系统和体内大鼠模型中激活ERK和P38MAPK来施加去分化能力。这些结果表明，LDL氧化和血小板激活产生的不饱和LPA是动脉粥样硬化 - 发作因子的潜在候选者。