動脈硬化における増殖内膜を構成する血管平滑筋細胞の起源およびその除去に関する研究

动脉硬化中构成增殖内膜的血管平滑肌细胞的起源和去除研究

• 批准号: 14657162
• 负责人: 平田 恭信
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657162/
• 关键词: 動脈硬化; 新生内膜; 血管平滑筋; 骨髄; 成体幹細胞; 骨髄細胞; 前駆細胞; 血管形成術; 移植; 平滑筋細胞; 中膜

私たちは、移植後動脈硬化、血管形成術後再狭窄、高脂血症による動脈硬化のモデルを用いて、血液中に動員された骨髄由来前駆細胞が傷害後の血管に定着し、内皮細胞もしくは平滑筋細胞に分化して病変形成に関与することを報告した。血液中の骨髄由来前駆細胞が血管病変形成に関与するかどうか、いくつかの方法を用いて再検証してみた。骨髄細胞のうち、血管の修復と病変形成に関与する分画を検討した。野生型マウスの骨髄を、(1)全骨髄1x10^6個(TBM群)、(2)造血幹細胞が大部分を占めるc-Kit^+,Sca-1^+,Lin^-分画1x10^3個(KSL群)(3)高度に純化した造血幹細胞1個(HSC群)によって置換した。その後、血管にワィヤーを用いた傷害を加え、病変への骨髄細胞の取り込まれ方を比較した。TBM, KSL, HSCどの群においても末梢の血液細胞は移植細胞由来のものに再構築されていた。TRMもしくはKSLで骨髄を置換したマウスでは、傷害後の血管病変に骨髄由来細胞が数多く認められた。骨髄由来細胞の多くの細胞は、血管平滑筋細胞もしくは内皮細胞のマーカーを発現していた。一方、一個の造血幹細胞を移植したHSC群では、病変には骨髄由来細胞が関与することは殆ど認められなかった。以上より、造血幹細胞より未分化な骨髄細胞もしくは間葉系細胞から、血管前駆細胞が分化している可能性が高いと考えられた。血中前駆細胞は強い傷害後の血管修復と病態形成に関与することが再確認された。骨髄中の間葉系もしくはより未分化幹細胞から前駆細胞は派生しており、造血幹細胞からの形質転換分化の可能性は少ないと思われる。

使用移植后动脉粥样硬化，手工性再狭窄和高脂血症诱导的动脉粥样硬化，造成血液中的骨髓衍生的祖细胞细胞可以在受伤后在血管中殖员，并分化为肌肉细胞，并参与LESION形成。我们使用几种方法在血管病变形成血液中骨髓衍生的祖细胞的存在。研究了参与血管修复和病变形成的骨髓细胞的分数。野生型小鼠的骨髓被（1）1x10^6总骨髓（TBM组），（2）1x10^3 c-kit^+，sca-1^+和lin^fractions（ksl组）和（3）1高纯化的血小蛋白酶干细胞（HSC组）。之后，将使用电线的损伤施加到血管上，并比较将骨髓细胞吸收到病变中的方式。在所有TBM，KSL和HSC组中，都会从植入细胞中重建外周血细胞。在用TRM或KSL取代的骨髓的小鼠中，在伤后血管病变中发现了许多骨髓衍生的细胞。骨髓衍生细胞的许多细胞表达了血管平滑肌细胞或内皮细胞的标记。另一方面，在植入单个造血干细胞的HSC组中，骨髓衍生的细胞几乎不参与病变。从上面，人们认为血管祖细胞与髓样细胞或间充质细胞的不同可能性高于造血干细胞。重申，严重损伤后血液祖细胞参与血管修复和发病机理。祖细胞来自骨髓中的间充质或更多未分化的干细胞，并且与造血干细胞转化的可能性似乎很小。

项目成果

Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Endothelial responses of the aorta from adrenomedullin transgenic mice and knockout mice."Hypertens Res. 26 Suppl. S79-S84 (2003)

Nishimatsu H、Hirata Y 等人：“肾上腺髓质素转基因小鼠和基因敲除小鼠的主动脉内皮反应。”Hypertens Res 26 Suppl。

Sata, M, Hirata, Y 他: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 23. 1548-1552 (2003)

Sata, M, Hirata, Y 等人：“p53 加速缺失会导致血管损伤后新内膜增生。”Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 23. 1548-1552 (2003)

Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press). (2004)

Satonaka H、Hirata Y 等人：“钙调磷酸酶促进血管肌细胞中单核细胞趋化蛋白-1 的表达并介导血管炎症。”Circ Res（出版中）。

Fukimo K, Hirata Y 他: "Genetic background influences therapeutic effectiveness of VEGF."Biochem Biophys Res Commun. 310. 143-147 (2003)

Fukimo K、Hirata Y 等人：“遗传背景影响 VEGF 的治疗效果。”Biochem Biophys Res Commun. 310. 143-147 (2003)

Tanaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)

Tanaka K、Hirata Y 等人：“机械性血管损伤后骨髓细胞对新生内膜增生的不同贡献。”Circ Res. 93. 783-790 (2003)