免疫病とその修復

免疫性疾病及其修复

基本信息

批准号：
08282102
负责人：
高津聖志
金额：
$ 131.2万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、免疫応答をするために発症する、免疫病の分子機構を明らかにしその修復法を開発することを研究目的としている。研究目的の達成のため、自己免疫疾患に関与する自己抗原の同定、自己反応細胞や炎症細胞の増殖因子、サイトカインシグナル伝達異常と免疫異常、粘膜免疫とワクチン開発などのテーマに関し、多面的にかつ緊密な連携のもとに研究を推進するように計画を設定した。研究は、当初の計画に基づき順調に進み、興味ある成果が得られた。(1)抗原誘発気道過敏性モデルにおいて、IL-5/IL-5レセプター系が重要な役割を果たすことをIL-5レセプター遺伝子破壊マウスを用いて初めて明らかにした。また、CD38刺激したマウスB細胞にIL-5が作用すると、免疫グロブリンμ鎖からγ1鎖へのクラス変換を惹起できるが、これにはIL-5Rα鎖の細胞質内カルボキシ末端側が必須であることを初めて証明した。(2)XLAの原因遺伝子であるBtkに会合する分子を解析し、アダプタータンパク質であるBLNKがBtk会合すること、SabがBtkのSH3ドメインに会合してBtkのキナーゼ活性を阻害することを初めて示した。(3)I型糖尿病のモデルマウスであるNODマウスに免疫機能分子の遺伝子を導入して解析し、MHCクラスIIAβの第56番目と57番目のアミノ酸(ProとAsp)のコードンをHis,Serに変えれば糖尿病が抑制できること、IL-12の遺伝子やvIL-10遺伝子を導入すると、膵臓炎や糖尿病の発症が抑制できることを示した。(4)膜型Fasリガンドを遺伝子導入したマウスでは腹腔内への好中球の浸潤が見られ、それはFasリガンドが腹腔浸出細胞に作用してIL-1βの産生を促し好中球の浸潤を促す結果であることを証明した。(5)抗原誘発マウスアレルギーモデルに用いて、IL-5刺激で活性化されるSTAT5aやSTAT5bを介するシグナル伝達系の活性化が関与することをSTAT5aやSTAT5b遺伝子欠損マウスを用いて初めて証明した。

这项研究的目的是阐明由于免疫反应而发生的免疫疾病的分子机制，并开发修复它们的方法。为了实现我们的研究目标，我们将在自身免疫性疾病中涉及的自身抗原的鉴定、自身反应细胞和炎症细胞的生长因子、细胞因子信号传导异常和免疫异常、粘膜免疫和疫苗开发等主题上进行多方面的研究。制定了一项计划来促进密切合作的研究。研究按照原定计划顺利进行，并取得了一些有趣的结果。 (1)利用IL-5受体基因敲除小鼠，我们首次证明IL-5/IL-5受体系统在抗原诱导的气道高反应模型中发挥重要作用。此外，当IL-5作用于CD38刺激的小鼠B细胞时，可以诱导免疫球蛋白μ链向γ1链的类别转换，但已有研究表明IL-5Rα链的胞质内羧基末端对此至关重要。首次证明。 (2)我们分析了与负责XLA的基因Btk相关的分子，首次发现接头蛋白BLNK与Btk相关，Sab与Btk的SH3结构域相关并抑制Btk的激酶活性塔。 (3)将免疫功能分子基因导入I型糖尿病模型小鼠NOD小鼠中，将MHC IIAβ第56位和57位氨基酸(Pro和Asp)密码子改为His和Ser We。研究表明，通过改变基因可以抑制糖尿病，引入IL-12基因或vIL-10基因可以抑制胰腺炎和糖尿病的发病。 (4)转染膜型Fas配体的小鼠，观察到中性粒细胞向腹膜腔浸润，这是因为Fas配体作用于腹腔渗出细胞，促进IL-1β的产生，抑制中性粒细胞的浸润。事实证明这是一个令人鼓舞的结果。（5）利用小鼠抗原诱导的过敏模型，我们首次证明STAT5a和STAT5b基因缺陷小鼠参与STAT5a和STAT5b介导的信号转导系统的激活，该系统由IL-5刺激激活。