免疫担当細胞の活性化と発癌抑制の研究

免疫活性细胞活化及抑制癌变的研究

基本信息

  • 批准号:
    06283204
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.04万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1995 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は免疫担当細胞の発生・分化、活性化機構を明らかにし、それを攪乱する要因を明らかにするとともに、その制御法を開発し、ウイルス発癌の動物モデルを用いて個体レベルで発癌抑制を試みる。(研究方法と研究効果)(1)マウスレトロウイルス(LP-BM5 MuLV)感染による免疫不全症候群(MAIDS)の発症機構を解析する目的で、MAIDS発症が遅延する伴性免疫不全マウス(XID)の骨髄の移植によるMAIDS発症の抑制効果を調べた。ウィルス感染マウスXIDマウスの骨髄細胞を移植することでMAIDS発症を抑制できることを初めて明らかにした。(2)XIDマウスはブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)に-アミノ酸変異がある。MAIDS発症遅延とBtkの異常の関連を明らかにするために野生型及びXID型Btkのトランスジェニックマウスを作製した。解析の結果、導入遺伝子由来のBtkが活性を有すること、野生型Btkを導入したXIDマウスではXIDマウスでは欠損しているCD5陽性B細胞が部分的に回復し、その脾臓B細胞はXIDマウスでは応答しない抗CD38抗体とIL-5の共刺激に対して有意な応答を示した。(3)IFNγ-R遺伝子欠損マウスではMAIDSの発症が遅延することを明らかにし、病態形成にIFNγが重要な役割を持つことを示した。(4)IL-5応答性株化細胞を用いて、IL-5刺激によりBtk、JAK1、JAK2キナーゼのチロシンリン酸化および活性化とJAKキナーゼの基質の一つであるSTAT5の活性化が惹起されることを明らかにした。また、これらの活性化にIL-5Rαの細胞内のプロリン残基に富む領域(Pro-Pro-X-Pro)が必須であることを初めて示した。(5)IL-5Rαの染色体遺伝子にネオマイシン耐性遺伝子とチミヂンキナーゼ遺伝子を導入したベクターを胚性幹細胞(ES)に導入し、変異ES細胞を選択した。それを用いて常法によりIL-5Rα遺伝子欠損マウスの作製に初めて成功した。IL-5Rα欠損マウスではIL-5で惹起される好酸球増多が認められず、CD5陽性B細胞の割合が有意に低いことを明らかにした。
这项研究将阐明免疫细胞的发育,分化和激活的机制,并阐明破坏它们,开发控制方法的因素,并尝试使用病毒癌变动物模型在个体水平抑制癌变。 (研究方法和研究效果)(1)分析由鼠逆转录病毒(LP-BM5 MULV)引起的免疫缺陷综合征(女仆)的机制,我们研究了延迟女仆发育的相关免疫缺陷小鼠(XIDS)的骨髓移植的抑制作用。首次揭示了来自病毒感染小鼠的移植骨髓细胞XID小鼠可以抑制女仆的发作。 (2)XID小鼠在Breton型酪氨酸激酶(BTK)中具有氨基酸突变。生成野生型和XID型BTK转基因小鼠,以阐明BTK中延迟的女仆发作与异常之间的关联。分析表明,源自转基因的BTK是活性的,并且在XID小鼠中部分回收了在XID小鼠中有缺陷的CD5阳性B细胞,并且脾B细胞对抗CD38抗体和IL-5的共拟合显示出明显的反应,而XID小鼠对XID小鼠没有响应性。 (3)我们透露,在IFNγ-R基因缺乏的小鼠中,女仆的发作被延迟,表明IFNγ在病理形成中起重要作用。 (4)使用IL-5反应性细胞系,我们揭示了IL-5刺激会导致酪氨酸磷酸化和BTK,JAK1和JAK2激酶的激活以及STAT5的激活,STAT5是JAK激酶的底物之一。还首次证明了IL-5Rα细胞内的脯氨酸残基富含区域(Pro-Pro-X-Pro)对于这些激活至关重要。 (5)将新霉素耐药基因和胸苷激酶基因引入IL-5Rα的染色体基因中的载体被引入胚胎干细胞(ES),并选择了突变ES细胞。这是第一次使用常规方法成功产生缺乏IL-5Rα基因的小鼠。结果表明,在IL-5的小鼠中未观察到IL-5诱导的嗜酸性粒细胞,表明CD5阳性B细胞的比例明显较低。

项目成果

期刊论文数量(30)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Li,T.et al.: "Activation of Bruton′s tyrosine kinase(Btk)by a point mutation in its pleckstrin homology(PH)domain" Immunity. 2. 451-460 (1995)
Li, T. 等人:“通过其 pleckstrin 同源 (PH) 结构域中的点突变激活布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk)”免疫。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kouro,T.et al.: "Critical residues of cytoplasmic domain of the IL-5 receptor α chain and its function in IL-5-mediated activation of JAK kinase and STAT 5" Int.Immunol. (印刷中). (1996)
Kouro, T. 等人:“IL-5 受体 α 链胞质结构域的关键残基及其在 IL-5 介导的 JAK 激酶和 STAT 5 激活中的功能”Int.Immunol(出版中)。 )
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Takatsu,K.: "Interleukin-5(IL-5)as a B all growth and differentiation factor" John Wiley & Sons, 印刷中 (1996)
Takatsu, K.:“Interleukin-5(IL-5) 作为 B 族生长和分化因子”John Wiley & Sons,出版中 (1996)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Makino,M.et al.: "Rapid development of murine AIDS is dependent on signals provided by CD54 and CD11a" J.Immunol. 155. 974-981 (1995)
Makino,M.等人:“小鼠艾滋病的快速发展依赖于 CD54 和 CD11a 提供的信号”J.Immunol。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Y.Kikuchi,他: "Biochemical and functional characterization of soluble form of IL-5 receptor α (SIL-5Rα):Development of ELISA system" Journal of Immunological Methods. 167. 289-298 (1994)
Y. Kikuchi 等人:“可溶形式 IL-5 受体 α (SIL-5Rα) 的生化和功能表征:ELISA 系统的开发”《免疫学方法杂志》167. 289-298 (1994)。
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  • 通讯作者:
    佐藤友哉
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  • 发表时间:
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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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    2007
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知道了