ビタミンB_6による抗原プロセッシンダ酵素カテプシンBの阻害と免疫応答抑制

维生素 B_6 抑制抗原加工酶组织蛋白酶 B 和抑制免疫反应

基本信息

批准号：
10163241
负责人：
勝沼信彦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ビタミンB_6の助酵素型ピリドキサール燐酸は本来、多くのアミノ酸代謝の助酵素として作用している事が明らかになっている。然し、システインプロテアーゼ群を阻害するとの報告はない。勝沼らはピリドキサール燐酸のナルデヒド基がカテプシン群の-SHと結合し、チオセミアセタールを形成して阻害することを明らかにした。阻害濃度は10^<-4>Mと濃いがin vivoでも薬用量では阻害を生体内でも起こし得る。此れは全てのカテプシン、B、L、S、K、Cをほぼ同程度に阻害する。更に人工的に3位のメチル燐酸エステルをプロピオン酸にした誘導体(CLIK-071)はそのまま細胞内に入れて、しかもピリドキサール燐酸と同程度の阻害を全てのカテプシン群に対して示した。我々は更に此の3位プロピオン酸誘導体め6位をイソロイシール・プロリン等に変えた。これはカテプシンKとSに特異性を持ち、しかも阻害力が著しく上昇して、10^<-7>Mで阻害をする。又これらは腹腔内注射でも、よく細胞内に入り、カテプシンKを特異的に阻害する。此等は非常によく細胞内に取込まれるので、ピリドキサールの3-プロピオネートやピリドキサールは卵アルブミンを抗原とする免疫応答をよく抑制し、IgE産生とサイトカイン、IL-4産生を抑制した。また6位誘導体のピリドキサール・6-プロピオネートも細胞内によく取込まれて、骨吸収を抑制した。骨ピット形成と大腸癌移植によるカルバリアからのCa逸脱による高カルシウム血症をも抑制した。これらのデータをもとにして更に強力なピリドキサール誘導体の合成開発を進めている。

据透露，维生素B_6吡ido乱的磷酸最初是许多氨基酸代谢的行为。但是，没有报道说它会抑制半胱氨酸的幻想。 Katsunuma和他的同事们透露，吡啶激素磷酸的Nardehyde组与组织蛋白酶基团-SH结合以形成并抑制硫代乙酰乙二醇。抑制浓度为10^<-4> m，但体内会引起活体的抑制作用。这阻碍了所有组织蛋白酶，B，L，S，K和C几乎相同。此外，将衍生物（Clik-071）人为地使第三位磷酸甲基甲基丙酸作为丙酸，将其视为细胞，并且与Piridokisar磷酸盐相同的抑制作用显示给所有组织蛋白酶基团。我们进一步改变了第三个丙酸诱导第六名，将其密封蛋白质，等等。这具有Catepsin K和S的独特特征，并且抑制能力显着增加，并以10^<-7> m抑制。此外，即使是在内部注射内部，它们也经常进入细胞，特别是抑制组织蛋白酶K。由于这些非常好的进口到细胞中，因此使用鸡蛋白蛋白作为抗原，吡啶毒素的3-丙酸和吡啶毒素很好地抑制了免疫反应，并抑制了IgE产生，细胞因子和IL-4产生。第六位衍生物吡ido虫和6-丙酸也被很好地进口到细胞中，以抑制骨吸收。还抑制了由于骨坑形成和结直肠癌移植引起的CA偏差引起的高钙血症。基于这些数据，我们正在促进更强大的吡啶多衍生物。