蛋白立体構造に基づく6種カテプシン分別阻害剤開発とそれによる新生理機能の解明
基于蛋白质3D结构开发6种不同的组织蛋白酶抑制剂并阐明新的生理功能
基本信息
- 批准号:11144242
- 负责人:
- 金额:$ 1.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
- 财政年份:1999
- 资助国家:日本
- 起止时间:1999 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
此の研究の終局の目的は、6種のリソゾームカテプシン夫々の生理的な代謝分担を明らかにする為に、夫々に選択的な阻害剤を作り、これらを使用してカテプシン夫々の代謝分担を明らかにすることにある。標的カテプシン群のX線結晶回析に基づくコンピューター立体画像に基づき理論的に、現在確認されている6種のカテプシン群B、L、S、K、C、Hの基質結合ポケットの差異から、全てに対する分別阻害剤のデザインに成功している。カテプシンBの特異的阻害剤CA-074とCA-030を開発した(1)。次いでCLIK-066,-088,-148,-181及び-195はカテプシンL特異性を示し、CLIK-060はカテプシンSに特異性を持つものを開発(2)。更にピリドキサール誘導体でCLIK-164はカテプシンKに一番強い阻害剤を開発した(3)。此等を使用して夫々異なった生理作用を追及した。骨粗鬆症、骨コラーゲンの分解亢進、抗原のプロセッシング、IgE生産の抑制効果等を明らかにした。更に、カスパーゼ3関与(活性化)のアポトーシスにカテプシンLが関与している事を見い出した。此の活性化機構におけるカテプシンLの関与の仕方を明らかにし、アポトーシスの制御をカテプシンL阻害剤で出来るようにする。更に肝癌細胞がアポトーシスの抑制されている細胞であるが、此のカスパーゼ-3活性化酵素の欠損が明らかとなった。
这项研究的最终目的是通过为每种溶酶体组织蛋白酶创建选择性抑制剂来阐明每种组织蛋白酶的生理代谢作用,并利用它们来阐明每种组织蛋白酶的代谢作用。理论上,基于目标组织蛋白酶基团的X射线晶体衍射的计算机立体图像,我们已经成功地设计了用于我们开发了组织蛋白酶 B、CA-074 和 CA-030 的特异性抑制剂 (1)。接下来,CLIK-066、-088、-148、-181 和 -195 显示出对组织蛋白酶 L 的特异性,并且 CLIK-060 被开发为对组织蛋白酶 S 具有特异性 (2)。此外,CLIK-164(一种吡哆醛衍生物)被开发为最强的组织蛋白酶 K 抑制剂 (3)。利用这些,我们研究了不同的生理效应。揭示了抑制骨质疏松、加速骨胶原降解、抗原加工和 IgE 产生的作用。此外,我们发现组织蛋白酶 L 参与 caspase 3 介导(激活)的细胞凋亡。我们将阐明组织蛋白酶 L 如何参与这种激活机制,并使使用组织蛋白酶 L 抑制剂控制细胞凋亡成为可能。此外,肝癌细胞(凋亡受到抑制的细胞)被发现缺乏 caspase-3 激活酶。
项目成果
期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Katunuma,N.: "A novel procaspase-3 activating enzyme in liver lysosome,lysoapoptae,and lack in lysoapoptase expression in some hepatoma cells"Advances in Enzyme Rgulation. 40. 306-312 (2000)
Katunuma,N.:“肝溶酶体中一种新型的 procaspase-3 激活酶,lysoapoptae,以及某些肝癌细胞中缺乏 lysoapoptase 表达”酶调节进展。
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- 发表时间:
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