アポトーシスの分子解析とその癌治療への応用

细胞凋亡的分子分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
10154203
负责人：
垣塚彰
金额：
$ 25.6万
依托单位：
Osaka Bioscience Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、癌に対する分子レベルの研究は長足の進展をみせ、全く不明であった癌における様々な異常(増殖:細胞死:分子)の分子基盤が少しずつ明らかになってきた。しかしながら、これらの進展が癌治療の概念及び実体に対して大きく変革をもたらしていると言える状況には依然として至っておらず、新しい治療戦略の模索が行われているのが現状である。本研究は、アポトーシスの誘導を癌治療の基本戦略に位置付け、これまでに研究されてきたアポトーシス誘導分子が引き起こす分子メカニズムを詳細に解析することによって、これまで明らかになっていないアポトーシス誘導の作用点を検索し、癌の新しい治療に結びつく基礎研究を行うことを目的とし、本年度は以下の成果を得た。(1)ポリグルタミンの核内細胞死シグナル励起部位としてのPML bodyの同定。ポリグルタミンが細胞死を誘導するときに核内で凝集しSEK1-JNKの細胞死シグナルを活性・伝達している部位がPML bodyであることを明らかにした。PML bodyは、以前に我々が急性前骨髄球性白血病(APL)の原因となるPLM-RARの細胞内標的部位として同定した核内のサブドメインである。(2)亜砒酸によるPML bodyでのSEK1の活性化。APL細胞を亜砒酸で処理するとそれまで分散していたPML bodyが再構成され、続いてAPL細胞は細胞死におちいる。この過程で、ポリグルタミンの場合と同様に再構成されてPML bodyでSEK1が活性化されていることを明らかにした。(3)ドロソフィラの遺伝学を用いたポリグルタミンが誘導する細胞死に関わる遺伝子群の検索。ポリグルタミンを複眼特異的に発現するトランスジェニックフライと染色体の種々の領域に欠損をもつ変異体と交配し、欠失により表現型(rough eyes)を憎悪または抑制する10数箇所の染色体領域を同定した。

近年来，对癌症的分子研究已经显示出长期的进展，并且癌症中各种异常（增殖：细胞死亡：分子）的分子基础，尚未完全未知，逐渐变得清晰。但是，这些事态发展尚未达到这些事态发展对癌症治疗的概念和实质进行重大更改的情况，而当前情况是寻求新的治疗策略。这项研究的目的是将凋亡诱导定位为癌症治疗的基本策略，并彻底分析迄今为止研究的凋亡诱导分子引起的分子机制，寻找以前不清楚的凋亡诱导作用点，并进行基本研究，从而对癌症进行新的治疗。今年，我们获得了以下结果：（1）将PML体鉴定为多谷氨酰胺的核细胞死亡信号的激发位点。据表明，PML体是核中聚谷氨酰胺聚集体的部位，并在诱导细胞死亡时激活并传输SEK1-JNK的细胞死亡信号。 PML体是核中的一个亚域，我们先前鉴定为PLM-RAR的细胞内靶位点，负责急性前临床白血病（APL）。（2）砷在PML体中激活SEK1。用砷处理APL细胞，使先前分散的PML体重构，然后APL细胞死亡。在此过程中，揭示了通过与多谷氨酰胺相同的重构在PML体中激活SEK1。（3）使用果蝇的遗传学搜索涉及聚谷氨酸诱导的细胞死亡的基因。将多谷氨酸与转基因蝇交叉，该蝇特异性表达了多谷氨酰胺和具有多种染色体区域有缺陷的突变体，并鉴定出了十几个染色体区域，这些染色体区域被鉴定出了恨或抑制表型的染色体区域。