病態モデル動物を用いた末梢性ベンゾジアゼピンレセプター機能の定量解析

使用疾病模型动物定量分析外周苯二氮卓受体功能

基本信息

批准号：
07772217
负责人：
飯田靖彦
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07772217/
关键词：
末梢性ベンゾジアゼピンレセプター PK11195 SPECT

项目摘要

^<125>I標識4'-I-PK11195は、4'-Br-PK11195を合成し、^<125>I-NaIを用いるハロゲン交換法により標識を行うことで、比放射能6.66-8.51TBq/mmol、放射化学的純度99%のものを収率60%で得ることができた。そこで、これをマウスに投与し、経時的に体内分布動態を調べたところ、末梢性ベンゾジアゼピンレセプターが多く存在すると言われている腎臓、肺、心臓、副腎に高く集積し、また、この集積は母体化合物であるPK11195の投与により減少することが認められた。この集積の減少は、中枢性のベンゾジアゼピン化合物、他のアミン系化合物では認められないことから、本化合物がインビポにおいても末梢性ベンゾジアゼピンレセプターに結合していることが示された。同様の結果は、ラットを用いたインビポオートラジオグラフィにおいても得られ、この結果は、本化合物を用いたSPECT画像診断が可能であることを示している。さらに、各組織における放射能を分析した結果、主要組織および脳内では大部分が未代謝物として存在していことから、これらの分布は4'-I-PK11195の挙動を反映したものであり、従って、本化合物は末梢性ベンゾジアゼピンレセプター機能診断薬としての基本的性質を有することが見いだされた。今後、4'-I-PK11195の臨床診断への応用性を評価するために、病態モデルとして虚血-再灌流脳障害モデルラット及びC_6-グリオーマ腫瘍移植ラットを作成し、その体内動態をオートラジオグラム法及びRI断層画像撮像装置を用いて検討する。さらに、mRNAのin situハイブリダイゼーション法やインビトロレセプターアッセイにより、脳疾患と末梢性ベンゾジアゼピンレセプター機能変化との関係を基礎的に検討し、今回開発した4'-I-PK11195の末梢性ベンゾジアゼピンレセプター機能診断薬としての有用性を評価する予定である。

通过合成4'-Br-PK11195并使用^ 125 I-NaI /mmol通过卤素交换法标记，^ 125 I标记的4'-I-PK11195具有6.66-8.51TBq的比放射性。放射化学纯度为99%，收率为60%。因此，当我们将其给予小鼠并检查其在体内随时间的分布动态时，我们发现它在肾脏、肺、心脏和肾上腺中高度积累，据说这些部位的外周苯二氮卓受体含量有所减少。通过施用化合物PK11195观察到。对于中枢苯二氮卓化合物或其他胺化合物，没有观察到这种积累的减少，表明该化合物即使在体外也能与外周苯二氮卓受体结合。使用大鼠进行的体外放射自显影也获得了类似的结果，表明使用该化合物可以进行 SPECT 成像诊断。另外，对各组织中的放射性进行分析的结果发现，大部分以未代谢产物的形式存在于主要组织和脑中，因此这些分布反映了4'-I-PK11195的行为，因此发现。该化合物具有作为外周苯二氮卓受体功能诊断剂的基本特性。未来，为了评价4'-I-PK11195在临床诊断中的适用性，我们将建立缺血再灌注脑损伤模型大鼠和C_6-胶质瘤移植瘤大鼠作为病理模型，并利用放射自显影检查其药代动力学。我们将使用克法和 RI 断层成像设备进行研究。此外，我们利用mRNA原位杂交方法和体外受体测定从根本上研究了脑疾病与外周苯二氮卓受体功能变化之间的关系，并使用新开发的4'-I-PK11195来诊断外周苯二氮卓受体功能。评估其作为药物的有用性。