ドーパミンD_4レセプターの高感度アッセイを目的とする放射性ヨウ素標識薬剤の開発

开发用于高灵敏度检测多巴胺 D_4 受体的放射性碘标记药物

• 批准号: 09770694
• 负责人: 飯田 靖彦
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770694/
• 关键词: ドーパミンD_4レセプター; ラジオレセプターアッセイ; YM-43611; 放射線ヨウ素標識; 錐体外路系副作用; 高感度ラジオレセプターアッセイ; 放射性ヨウ素標識化合物

本研究では、ドーパミンD_4レセプターに高い親和性、選択性を持つ放射性ヨウ素標識リガンドを設計、合成し、簡便で、高感度なラジオレセプターアッセイ法の開発を行うことを計画した。まず、既知のリガンドとD_4レセプターとの構造-活性相関に関する検討に基づきYM-43611:(S)-(+)-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chloro-4-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-2-methoxybenzamideのベンザミド核の5位に放射性ヨウ素を導入することとし、目的とする化合物の合成を行うとともに、D_4レセプターへの親和性、選択性について検討した。その結果、本化合物はD_4レセプターに高い親和性、選択性を示し、高感度ラジオレセプターアッセイに必要な基本的性質を有することを認めた。そこで、臭素前駆体を用いてハロゲン交換反応により放射性ヨウ素標識体を合成したところ、放射化学的収率およそ85%、HPLC分取後の放射化学的純度およそ96%で目的物を得た。これをddY系雄性マウスの尾静脈内に投与し、一定時間後に屠殺解剖して、放射能の体内分布を経時的に測定した結果、脳への高い移行性と脳内でのD_4レセプターの分布に応じた放射能の分布(線状体と小脳との放射能分布の比は1〜2時間後で4〜6.5)を確認した。以上から、本化合物は生体内、特に脳内でのドーパミンD_4レセプターの分布密度の測定を目的とした核医学診断の用途に有効であることが示された。今後、ラジオレセプターアッセイにより脳局所におけるD_4レセプターの分布密度を定量するとともに、これらの手法を用いて病態時、特に抗精神病薬を慢性投与した際の錐体外路系副作用の発現に関与するドーパミン神経機能について、レセプターのサブタイプ別に異常の有無を検討する予定である。

在这项研究中，我们计划设计和合成具有高亲和力的放射性碘标记的配体，对多巴胺D_4受体的选择性高，并开发出一种简单，高度敏感的无线电受体测定法。首先，基于对已知配体与D_4受体之间的结构活性关系的研究，将放射性碘引入到位置5的位置5 YM-43611：（s） - （+） - N-（1-苯苯基-3-吡咯烷基）-5-氯-4-- [（（（环丙基碳求）氨基）-2-甲氧基苯甲酰胺，靶化合物的合成及其亲和力和选择性的合成，以及对d_4的亲和力和选择性。结果，发现该化合物对D_4受体具有高亲和力和选择性，并具有高度敏感的无线电受体测定所需的基本特性。因此，使用溴前体的卤素交换反应合成了放射性碘标记，并在HPLC分析后以大约85％的放射性产率约为85％，放射化学纯度约为96％。这是在DDY雄性小鼠的尾部静脉中给药的，并在一段时间后处以牺牲和解剖，并随着时间的推移测量放射性的分布，并根据对大脑的高迁移和大脑中D_4受体的分布确认放射性的分布（在脑部和脑线内的比例之间，线性和塞氏纤维的比例为1-2-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6- 6-6-6-6-6-6-6-6- 6-6-6-6-6-6-6-6-6- 6-6-6-6-6- 6-6-6-6-6- 6-6-6- 6-6-6-6-6-6-6- 6-6-6-6-6-6-6- 6-6-6-6- 6-6-6-6- 6-6-6-6-6-6- 6-6-6- 6-6-6-6-6。从以上表明，该化合物可在核医学诊断中有效，目的是测量体内多巴胺D_4受体的分布密度，尤其是在大脑中。将来，我们将量化通过无线电受体分析定位的大脑中D_4受体的分布密度，我们将使用这些技术来调查多巴胺神经功能中是否存在异常，这与在病理条件下发生跨膜副作用有关，尤其是在病理学条件下，尤其是在病理上的受体，由受体进行了治疗。

项目成果

H.Saji,et al.: "Radioiodinated Benzamide Derivative as a Potential Radioligand for SPECT Studies of Dopamine D-4 Receptors." The Journal of Nuclear Medicine. 98(5). 226-226 (1998)

H.Saji 等人：“放射性碘化苯甲酰胺衍生物作为多巴胺 D-4 受体 SPECT 研究的潜在放射性配体。”

H.Saji, et al.: "Synthesis and Characterization of Radioiodinated (S)-5-Iodonicotine:A New Ligand for Potential Imaging of Brain Nicotinic Cholinergic Receptor by Single Photon Emission Computed Tomography." Chem.Pharm.Bull.45. 284-290 (1997)

H.Saji 等人：“放射性碘化 (S)-5-碘烟碱的合成和表征：一种通过单光子发射计算机断层扫描对脑烟碱胆碱能受体进行潜在成像的新配体。”