サブタイプ選択的な新規ニコチン性アセチルコリンレセプター結合放射性化合物の開発

新型亚型选择性烟碱乙酰胆碱受体结合放射性化合物的开发

基本信息

批准号：
13770499
负责人：
飯田靖彦
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770499/
关键词：
ニコチン性アセチルコリンレセプター α_4β_2サブタイプムスカリン性アセチルコリンレセプターアルツハイマー病マイネルト核 nucleus basalis magnocellularis 局所脳糖代謝量インビボイメージングニコチンアセチルコリンレセプター鎮痛ラジオレセプターアッセイ α_2β_4サブタイプ神経因性疼痛坐骨神経結紮モデル

项目摘要

中枢に存在するニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)は、記憶・学習・認知などの脳神経機能に関与すると共に、抗不安作用や鎮痛効果、神経保護効果など多様な性質を有することが知られている。これまで、アルツハイマー病などの脳神経疾患においてnAChRの顕著な減少が報告され、nAChRを対象とした様々な検討が行われてきたが、その中枢での詳細な役割については明らかとなっていない。そこで、本研究では、α_4β_2サブタイプに高い親和性、選択性を有する5-iodo-3-(2-(S)-azetidinyl-methoxy)pyridine(5IA)を合成し、記憶・学習障害を主な症状とするアルツハイマー病(AD)の動物モデルを作製して、記憶・学習機能への脳内nAChRの関与について検討することを計画した。ADでは発症早期におけるマイネルト核の破壊、およびこれを起点として大脳皮質へ投射するコリン作動性神経機能の低下が報告されていることから、ラットにおいてマイネルト核に相当するnucleus basalis magnocellularis(NBM)を破壊し、投射先である前頭葉での神経機能変化について検討を行った。その結果、NBM破壊ラットにおいて、破壊側で局所脳糖代謝量が一時的に減少したが、その変化は時間と共に回復した。また、ムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)密度は低下する傾向を示したが、逆に増加する個体もあり、その変化は一定しなかった。これらに対し、nAChR密度はNBM破壊1週間後、1ヶ月後ともに低下しており、記憶・学習障害への脳内nAChRの関与が示唆された。さらに、同様の結果は[^<125>I]5IAを用いたex vivo autoradiographyにおいても得られており、[^<123>I]5IAを用いるnAChRの非侵襲的なインビボイメージングの可能性が示された。

众所周知，存在于中心的尼古丁乙酰胆碱受体（NACHR）参与了脑神经功能，例如记忆，学习和认知，并且具有各种特性，例如焦虑，镇痛作用和神经保护作用。到目前为止，NACHR的神经疾病（例如阿尔茨海默氏病）的显着降低，已经进行了各种NACHR检查，但该中心的详细角色尚不清楚。因此，在这项研究中，α_4β_2亚型5- iodo-3-（2-（s） - 二氨基二氨基甲氧基）吡啶（5IA）具有高亲和力，并且主要用于记忆和学习障碍。阿尔茨海默氏病（AD）的模型，这是症状，并考虑NACHR参与大脑在记忆和学习功能中。由于据报道AD是在发作初期的雷剂核的破坏，并且胆碱活性神经功能的降低被投影到大脑皮层作为起点，因此破坏了基底核Basalis magnocellularis（NBM），这是但是，相当于矿物的核核。结果，在NBM破坏大鼠中，局部大脑 - 血糖代谢在破坏方暂时减少，但随着时间的推移，这种变化恢复了。此外，尽管基于粉红色的乙酰胆碱受体（MACHR）的密度往往会降低，但一些个体增加，并且变化并不恒定。为此，NACHR密度在NBM破坏后一周下降，一个月后，这表明NACHR在记忆和学习障碍中。此外，使用[^<125> i] 5iA在离体放射自显影中也获得了相同的结果，这表明使用[^<123> i] 5ia进行了NACHR的非无创inbiography。