サブタイプ選択的な新規ニコチン性アセチルコリンレセプター結合放射性化合物の開発

新型亚型选择性烟碱乙酰胆碱受体结合放射性化合物的开发

• 批准号: 13770499
• 负责人: 飯田 靖彦
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770499/
• 关键词: ニコチン性アセチルコリンレセプター; α_4β_2サブタイプ; ムスカリン性アセチルコリンレセプター; アルツハイマー病; マイネルト核; nucleus basalis magnocellularis; 局所脳糖代謝量; インビボイメージング; ニコチン; アセチルコリンレセプター; 鎮痛; ラジオレセプターアッセイ; α_2β_4サブタイプ; 神経因性疼痛; 坐骨神経結紮モデル

中枢に存在するニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)は、記憶・学習・認知などの脳神経機能に関与すると共に、抗不安作用や鎮痛効果、神経保護効果など多様な性質を有することが知られている。これまで、アルツハイマー病などの脳神経疾患においてnAChRの顕著な減少が報告され、nAChRを対象とした様々な検討が行われてきたが、その中枢での詳細な役割については明らかとなっていない。そこで、本研究では、α_4β_2サブタイプに高い親和性、選択性を有する5-iodo-3-(2-(S)-azetidinyl-methoxy)pyridine(5IA)を合成し、記憶・学習障害を主な症状とするアルツハイマー病(AD)の動物モデルを作製して、記憶・学習機能への脳内nAChRの関与について検討することを計画した。ADでは発症早期におけるマイネルト核の破壊、およびこれを起点として大脳皮質へ投射するコリン作動性神経機能の低下が報告されていることから、ラットにおいてマイネルト核に相当するnucleus basalis magnocellularis(NBM)を破壊し、投射先である前頭葉での神経機能変化について検討を行った。その結果、NBM破壊ラットにおいて、破壊側で局所脳糖代謝量が一時的に減少したが、その変化は時間と共に回復した。また、ムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)密度は低下する傾向を示したが、逆に増加する個体もあり、その変化は一定しなかった。これらに対し、nAChR密度はNBM破壊1週間後、1ヶ月後ともに低下しており、記憶・学習障害への脳内nAChRの関与が示唆された。さらに、同様の結果は[^<125>I]5IAを用いたex vivo autoradiographyにおいても得られており、[^<123>I]5IAを用いるnAChRの非侵襲的なインビボイメージングの可能性が示された。

已知存在的烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）参与颅神经功能，例如记忆，学习和认知，并且具有多种特性，包括抗焦虑，镇痛和神经保护作用。到目前为止，据报道，NACHR在颅神经系统疾病（如阿尔茨海默氏病）中的报道显着下降，并且已经对NACHR进行了各种研究，但尚未透露其中枢神经系统的详细作用。因此，在这项研究中，我们计划合成5- iodo-3-（2-（s） - 二乙他氨基甲氧基）吡啶（5iA），该吡啶（5iA）对α_4β_2亚型具有很高的亲和力和选择性，并通过记忆和学习的参与和学习的参与，并在研究中创建一个动物模型，并研究了记忆和学习的参与，并在其中进行了研究，并在其中进行了研究，并在其中进行了研究。功能。在AD中，从此开始，在发作早期阶段的Meinert核的破坏以及胆碱能神经功能的下降，从中投射到大脑皮层中，我们研究了额叶中神经功能的变化，额叶是Meinert核的靶标，这是大鼠中干扰的Meinert核的靶标。结果，在NBM破坏性大鼠的破坏性侧暂时减少了局部脑葡萄糖代谢，但随着时间的推移，这种变化恢复了。此外，毒蕈碱乙酰胆碱受体（MACHR）的密度显示出降低的趋势，但另一方面，一些个体增加，并且变化不是恒定的。相反，NACHR密度在NBM破坏后1周和1个月后都降低，这表明NACHR参与了大脑在记忆和学习障碍中。此外，使用[^<125> i] 5iA的离体放射自显影获得了相似的结果，表明使用[^<123> i] 5ia进行非侵入性在NACHR的体内成像。

项目成果

Y.Kiyono, et al.: "Regional Alterations of Myocardial norepinephrine Transporter Density in Streptozotocin-induced Diabetic Rats : Implication for Heterogeneous Cardiac Accumulation of MIBG in Diabetes"Eur. J. Nucl. Med.. 28. 365-370 (2001)

Y.Kiyono 等人：“链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中心肌去甲肾上腺素转运蛋白密度的区域变化：对糖尿病中 MIBG 异质心脏累积的影响”Eur。

H.Kawashima, et al.: "Brain Extraction of 4-(4-Chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]pyridinium Ion (HPP+), a Neurotoxic Metabolite of Haloperidol : Studies Using [3H]HPP+"Jpn. J. Pharmacol.. 89. 426-428 (2002)

H.Kawashima 等人：“4-(4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡啶鎓离子 (HPP) 的脑提取，氟哌啶醇的神经毒性代谢物：使用 [

Y.Kiyono, et al.: "Age-related Changes of Myocardial Norepinephrine Transporter Density in Rats : Implications for Differential Cardiac Accumulation of MIBG in aging"Nucl. Med. Biol.. 29. 679-684 (2002)

Y.Kiyono 等人：“大鼠心肌去甲肾上腺素转运蛋白密度的年龄相关变化：对衰老过程中 MIBG 不同心脏累积的影响”Nucl。

H.Saji, et al.: "Evaluation of radioiodinated 5-iodo-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridine as a ligand for SPECT investigations of brain nicotinic acetylcholine receptors"Ann. Nucl. Med.. 16(3). 189-200 (2002)

H.Saji 等人：“评估放射性碘化 5-碘-3-(2(S)-氮杂环丁基甲氧基)吡啶作为脑烟碱乙酰胆碱受体 SPECT 研究的配体”Ann。

Y.Kiyono, et al.: "Norepinephrine Transporter Density as a Causative Factor in Alterations in MIBG Myocardial Uptake in NIDDM Model Rats"Eur. J. Nucl. Med.. 29. 999-1005 (2002)

Y.Kiyono 等人：“去甲肾上腺素转运蛋白密度是 NIDDM 模型大鼠 MIBG 心肌摄取改变的致病因素”Eur。