癌抑制遺伝子の作用機構

抑癌基因的作用机制

• 批准号: 06283215
• 负责人: 秋山 徹
• 金额: $ 74.88万
• 依托单位: The University of Tokyo (1998-1999)Osaka University (1994-1997)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06283215/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; 大腸癌; APC; Wntシグナル; β-catenin; TCF; G蛋白質; Axin; D-Axin; Slimb; βTrCP; ICAT; APCL; SPAL; がん抑制遺伝子; hDLG; b-catenin; D2; WT1; 細胞周期; 大腸がん; DLG; guanylate kinase; ドメイン; SH3ドメイン; armadillo; G1-S移行; Wilms腫瘍; Cyclin-CDR; 細胞同期 /

(1)Wntシグナル伝達経路は癌化や形態形成に重要な役割をはたしている。Wntシグナルによりβ-cateninは安定化しTCF/LEFと複合体をつくり標的遺伝子の転写を活性化する。我々は、新規β-catenin結合蛋白質を見出し(ICATと命名)、ICATがβ-cateninとTCFの相互作用を阻害することにより標的遺伝子の転写活性化を阻害することを明らかにした。さらに、ICATはWntシグナルを阻害することによりXenopusの体軸形成を阻害する活性をもつことを明らかにした。(2)APC遺伝子は家族性大腸腺腫症の原因遺伝子で一般の大腸癌の大多数でも変異をおこしている。我々は、APC遺伝子産物のarmadilloリピートに結合する新規蛋白質を見出しAsefと命名した。APCとAsefは、大腸、海馬など在が一致し、β-cateninを含む複合体を形成していると考えられた。Asefは、Dblファミリーに属すRac特異的なguanine nucleotide exchange factor(GEF)で、APCと結合することにより活性化した。さらに、MDCK細胞にAsefを過剰発現するとAPC依存的に形態変化、rufflingを誘導した。APC-Asef複合体はアクチン細胞骨格ネットワーク、細胞形態、細胞運動などの制御に関与している可能性があると考えられた。

（1）Wnt信号通路在癌症发展和形态发生中起着重要作用。 Wnt信号稳定β-catenin并用TCF/LEF创建复合物，并激活靶基因的转录。我们发现了一种新型的β-catenin结合蛋白（命名为ICAT），并揭示了ICAT通过抑制β-catenin和TCF之间的相互作用来抑制靶基因的转录激活。此外，我们已经证明ICAT具有通过抑制Wnt信号来抑制爪蟾体轴形成的活性。 （2）APC基因是家族性腺瘤病的一种致病基因，在大多数常见的结肠癌中被突变。我们发现了一种新型蛋白质，该蛋白质与APC基因产物的Armadillo重复序列结合并命名为ASEF。人们认为APC和ASEF在结肠和海马方面是一致的，并形成了含有β-catenin的复合物。通过与属于DBL家族的RAC特异性鸟嘌呤核交换因子（GEF）结合通过与APC结合来激活ASEF。此外，MDCK细胞中ASEF的过表达以APC依赖性方式诱导形态学变化和皱纹。据认为，APC-ASEF复合物可能与肌动蛋白细胞骨架网络，细胞形态和细胞运动的调节有关。

项目成果

秋山 徹: "癌抑制遺伝子の最前線" 横田 淳 秋山 徹, 158 (1995)

秋山彻：“抑癌基因的最前沿” 横田淳 秋山彻，158（1995）

T.Tezuka et al.: "PSD-95 promotes Fyn-mediated tyrosine phosphorylation of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A." Proc.Natl.Acad.Sci.USA96. 435-440 (1999)

T.Tezuka 等人：“PSD-95 促进 Fyn 介导的 N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 NR2A 酪氨酸磷酸化。”

Y.Dabashi et al.: "CDK4,a possible critical regulator of apoptosis in rat pheochromocytoma PC12 cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.253. 609-613 (1998)

Y.Dabashi 等人：“CDK4，可能是大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞凋亡的关键调节因子。”