放射線及び制癌剤による潜在致死障害とその修復機構の研究

放射线和抗癌药物造成的潜在致命损伤及其修复机制研究

基本信息

批准号：
62010043
负责人：
内海博司
金额：
$ 8.64万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1987
资助国家：
日本
起止时间：
1987 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-62010043/
关键词：
放射線潜在致死障害修復 DNApolβ ポリ(ADPーリボース)合成酵素 PLD SLD

项目摘要

本研究の目的は, 放射線や抗癌剤による癌治療における重要な因子でありながら, 末だ方法論的な定義の域を出ないSLDとPLDの実体とその修復機構を解明することである. 第2に, これらの修復機構の相互依存性と独立性を明らかにすると共に, 酵素学的裏付けを取ることである. 第3に, 各修復機構に特異的な阻害剤を見いだし, 癌細胞の修復を阻害して治療の効率を増強したり, 正常細胞の修復を促進して副作用や障害を低減する手がかりをつかむことである.ポリ(ADPーリボース)合成酵素の阻害剤が, X線の障害修復機構のうちの早いPLD修復と遅いPLD修復の両方を阻害することが明らかになった. これまでin vitroの培養系で検討していた3ーABAを含む5薬剤をin vivoの系であるマウス実験腫瘍系で, そのtumor sizeのgrowth delayで抗腫瘍効果を検討した. 放射線感受性のMethーA腫瘍では増感効果を示すものはなかったが, 放射線抵抗性のSFaとNFSa腫瘍では, 単独群よりも薬剤併用群が増殖をやや抑制し, 増感効果を示す興味深い結果を得た. この様にPLD修復にとって重要な酵素と考えられるポリ(ADPーリボース)合成酵素に基質, DNAの結合部位とは別の新しい第3の制御部位がある可能性が示唆された. この新しい部位の阻害による, PLD修復の阻害の特異性を検討中である. ラットDNApolβは大腸菌体内で, 紫外線によってもたらされる損傷の修復(特に除去修復)に働くことが出来ることが明らかになった. その場合UV specific endonucleaseがDNA鎖に切断を入れた後に作用する. また, 5′→3′exonuclease活性を必要とする. このことは, 哺乳類におけるDNA修復には5′→3′exonucleaseが仂いた後にDNApolβが働くと考えられる.

这项研究的目的是阐明SLD和PLD的物质，这些物质是辐射和抗癌剂及其修复机制及其修复机制的重要因素，这不是方法论上的定义。其次，为了阐明这些修复机制的相互依赖性和独立性，并提供酶促支持。第三，要找到针对每种修复机制的抑制剂，抑制癌细胞修复，提高治疗效率并获得线索以减少副作用和损害。据研究表明，聚（ADP-核糖）合酶抑制剂的抑制剂抑制了X射线缺陷修复机制中早期和缓慢的PLD修复。在小鼠实验性肿瘤系统中，到目前为止，已经在体外培养系统中研究了五种含有3-ABA的药物。通过肿瘤大小的生长延迟研究了抗肿瘤效应。尽管对辐射敏感的METH-A肿瘤均未显示出敏感性的作用，但在耐药的SFA和NFSA肿瘤中，与单个组相比，该药物相关的组略微抑制了生长，并且显示出有趣的结果。因此，有人提出，被认为是PLD修复的重要酶的聚（ADP-核糖）合酶可能具有与底物和DNA结合位点分开的新的第三个调节位点。我们目前正在通过抑制该新站点来检查抑制PLD修复的特异性。已经表明，大鼠DNAPOLβ可以在大肠杆菌细胞中由紫外线射线（尤其是杂志修复）造成的损害作用。在这种情况下，将紫外切核酸酶插入DNA链后会起作用。它还需要5' - > 3'外切酶活性。这表明DNAPOLβ在5'-> 3'外切酶后起作用，已应用于哺乳动物的DNA修复。