放射線抵抗性癌の成因とその増感

放射抗性癌症的原因及其致敏性

• 批准号: 04151037
• 负责人: 内海 博司
• 金额: $ 7.68万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04151037/
• 关键词: 放射線抵抗性癌; 骨肉腫; 癌遺伝子; p53; raf; PCNA; PLD; 悪性黒色腫; 放射線抵抗性癌; 骨肉腫; 癌遺伝子; p53; raf; PCNA; PLD; 悪性黒色腫

ヒト悪性黒色腫細胞株(6株)に生存曲線を検討して、PEの良い、高い放射線抵抗性を示すG-361株と、高い放射線感受性を示すP-39株が見いだしたので、この2種の細胞株を中心に、PLD修復能力や、初期DNA二重鎖切断量あるいは修復不能DNA二重鎖切断量、癌遺伝子の発現量、誘導核タンパク質等について検討された。ヒト悪性黒色腫細胞株の放射線抵抗性の場合には、intrinsicに細胞自身が、放射線障害の修復能(PLD修復能やDNA二重鎖切断修復能)が高まっていて放射線抵抗性になっていることが明らかにされた。このG-361株とP-39株の細胞の放射線感受性の違になras、raf、myc等のいわゆる優性癌遺伝子の変化が関与している可能性はかなり低い。最近、癌抑制遺伝子p53が細胞周期の制御だけでなくDNA損傷の修復の制御にも関与している可能性が示唆されている。そこで、PCR-SSCP法で癌抑制遺伝子p53の変異を検索したところ、G-361細胞は正常であったが、P-39細胞のp53遺伝子のエクソン7と9に突然変異を検出された。さらに、放射線照射後、フローサイトメーターでDNA量の変化を調べて見ると、P-39がG1ブロックがかからず、G-361はG1ブロックがかかっていた。この予備的な結果は、悪性黒色腫細胞P-39のp53遺伝子の機能が損なわれているために放射線によって作られたDNAの損傷が完全に修復されずに次の細胞周期に入る結果として、細胞死が起こり、この細胞が放射線感受性になっている可能性も考えられる。内因生放射線抵抗性因子として浮上したPCNAが、シスプラチン、UV、X線によるDNA損傷の修復に共通してPCNA・DNA複合体とした働き、少なくともこれら作用原に対する共通した抵抗生機構の一つであることが明かにされたことは、本年度の大きな収穫である。

在人类恶性黑色素瘤细胞系（6个菌株）中检查了存活曲线，并发现具有良好PE和高辐射抗性的G-361菌株，以及具有高辐射敏感性的P-39菌株。因此，我们研究了修复PLD的能力，初始DNA双链断裂的量或不可修复的DNA双链断裂，癌基因的表达水平以及诱导的核蛋白等，主要是在这两个细胞系上。对于人类恶性黑色素瘤细胞系的辐射耐药性，已经显示，细胞本身具有修复辐射损伤的能力（PLD修复能力和DNA双链断裂修复能力），并变得抗辐射。所谓的显性癌基因（例如RAS，RAF，MYC）的变化与G-361和P-39菌株的放射敏感性差异相差。最近，有人提出，肿瘤抑制基因p53不仅可能参与控制细胞周期，而且还参与控制DNA损伤修复。因此，当使用PCR-SSCP方法搜索肿瘤抑制基因p53中的突变，尽管G-361细胞正常，但在p-39细胞中的p53基因的外显子7和9中检测到突变。此外，在辐照后，当我们使用流式细胞仪检查DNA含量的变化时，我们发现P-39没有G1块，而G-361确实具有G1块。该初步结果也可能是可能发生细胞死亡，从而导致p53基因在恶性黑色素瘤细胞P-39中的功能受损，从而导致辐射产生的DNA损害，并进入下一个细胞周期而没有完全修复，从而导致细胞死亡，从而使该细胞更加敏感。今年的巨大收获表明，PCNA已成为内源性生物鉴定抗性因子，在修复由顺铂，紫外线和X射线造成的DNA损伤中充当PCNA-DNA络合物，并且至少是对这些药物的普通电阻机制之一。