姉妹染色体早期分離と異数性モザイクを特徴とする高発癌性遺伝病の原因遺伝子の解明

阐明以姐妹染色体早期分离和非整倍体嵌合为特征的高致癌性遗传病的致病基因

基本信息

批准号：
15023241
负责人：
松浦伸也
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色分体早期解誰症候群(PCS syndrome)は我が国で発見された染色体不安定症候群で、ヒトにおける初めてのM期紡錘体形成チェックポイント欠損症である。患者由来の細胞は、染色体分析で姉妹染色分体が高頻度に解離したpremature chromatid separation(PCS)と多彩な異数性モザイクを示す。我々はPCS症候群の紡錘体形成チェックポイント異常のメカニズムを解明することを目的に、種々のキネトコア蛋白および紡錘体チェックポイント蛋白の発現と細胞内局在をウエスタンブロット法および免疫染色法で詳細に解析した。これまでに以下の諸点を明らかにした。1.3例のPCS症候群患者の不死化細胞株を樹立した。患者細胞はいずれもBubR1およびp55cdc蛋白のキネトコアへの集積がほぼ消失していることを見いだした。2.BubR1遺伝子の存在するヒト15番染色体をPCS患者細胞へ導入すると、BubR1・p55cdcのキネトコアシグナルが正常化するとともに、M期紡錘体形成チェックポイントも正常化することが確認された。3.PCS患者細胞ではBubR1に遺伝子変異は認めないが、BubR1からp55cdcへのM期紡錘体チェックポイントの最終経路に機能異常があり、この経路に関わる未知の因子が欠損している可能性が考えられた。本年度の研究により、PCS症候群はBubR1からp55cdcへのM期紡錘体チェックポイントの最終経路に機能異常があることが明らかとなった。この経路に関わる未知の因子が欠損している可能性が強く示唆された。

早期染色单体染色单体综合征（PCS综合征）是在日本发现的一种染色体不稳定性综合征，并且是人类的第一个M期纺锤体形成检查点缺乏症。患者衍生的细胞表现出过早的染色单体分离（PC）和各种非整倍性镶嵌物，其中姐妹染色单体经常通过染色体分析解离。我们使用蛋白质印迹和免疫染色详细分析了各种动力学蛋白和主轴检查点蛋白的表达和亚细胞定位，以阐明PCS综合征中纺锤体形成检查点异常的机制。到目前为止，已经阐明了以下几点：在PCS综合征患者中建立了1.3个永生的细胞系。所有患者细胞都发现，BubR1和p55CDC蛋白在动力学中的积累大大损失了。 2。已经证实，当将包含BubR1基因的人类染色体15引入带有PC的细胞中时，将BUBR1和p55CDC的动力学信号归一化，并且也将M相纺锤形地层检查点归一化。 3。尽管在PCS患者细胞中未观察到基因突变，但M相纺锤体检查点从BUBR1到p55CDC的最终途径可能存在功能障碍，并且该途径中涉及的未知因素丢失。今年的研究表明，PCS综合征在从BUBR1到P55CDC的M期纺锤体检查点的最终途径中具有异常功能障碍。强烈建议可能缺少该途径中涉及的未知因素。