遺伝性Wilms腫瘍症候群(PCS)のM期紡錘体チェックポイント異常の分子機構

遗传性肾母细胞瘤综合征（PCS）M期纺锤体检查点异常的分子机制

基本信息

批准号：
16021240
负责人：
松浦伸也
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色分体早期解離症候群(PCS症候群)は我が国で発見された染色体不安定症候群で、ヒトにおける初めてのM期紡錘体形成チェックポイント欠損症である。患者由来の細胞は染色体分析で姉妹染色分体が高頻度に解離したpremature chromatid separation(PCS)と多彩な異数性モザイクを示す。臨床的に小頭症・発達遅滞・Dandy-Walker奇形・Wilms腫瘍の合併を特徴とする。これまでに私たちは、PCS患者細胞株を樹立して、主主のM期チェックポイントタンパクおよびキネトコアタンパクの細胞内局在を免疫染色法で解析したところ、BubR1とp55cdcのキネトコアシグナルがほぼ消失していることを見いだした。PCS細胞株にBubR1遺伝子が存在するヒト15番染色体を移入すると、BubR1とp55cdcのキネトコア局在と、チェックポイント機能が正常化することを見いだした。一方、ごく最近Hanksらは、PCS症候群に類似した病態を示すMVA症候群患者にBubR1遺伝子変異を同定・報告した。私たちは日本人患者7例についてBubR1遺伝子の変異解析を行った。その結果、7例すべてにBubR1のヘテロな変異が同定された(一塩基欠失によるフレームシフト変異、スプライス変異および一アミノ酸置換)。しかしながら7例とも片側のアレルには変異は検出されなかった。そこでBubR1遺伝子近傍のハプロタイプ解析を行ったところ、変異の検出されないアレルは共通のハプロタイプを示すことが判明した。さらに変異の検出されないアレルはBubR1蛋白の発現量が低下していることがわかった。以上の結果から、PCS症候群のM期紡錘体チェックポイント異常はBubR1の発現低下(正常レベルの50%以下)が原因であることが明らかとなった。

镀铬早期解离综合症（PCS综合征）是在日本发现的一种染色体不稳定性综合征，并且是人类的第一个M期纺锤体形成检查点缺乏症。患者衍生的细胞显示过早的染色单体分离（PC）和多种非整倍性镶嵌物，其中姐妹染色单体经常通过染色体分析解离。在临床上，它的特征是小头畸形，发育延迟，花花公子畸形和威尔姆斯肿瘤的特征。迄今为止，我们已经为PCS患者建立了细胞系，并使用免疫染色方法分析了主M期检查点蛋白和动型蛋白的亚细胞定位，并发现BUBR1和p55CDC中的动型信号几乎消失了。我们发现，存在BUBR1基因的人类染色体15的转移使BUBR1和p55CDC和检查点功能的动力学定位归一化。另一方面，Hanks及其同事最近在MVA综合征患者中发现并报告了与PCS综合征相似的病理学的BUBR1基因突变。我们对7名日本患者进行了BUBR1基因的突变分析。结果，在所有七种情况下（由于单个碱基缺失，剪接突变和单个氨基酸取代而引起的移码突变）均鉴定出BUBR1中的异源突变）。但是，在七个病例中的任何一个中，单方面等位基因均未检测到突变。因此，在BubR1基因附近进行了单倍型分析，发现未检测到突变的等位基因表现出常见的单倍型。此外，发现未检测到突变的等位基因降低了BUBR1蛋白的表达水平。这些结果表明，PCS综合征中的M期异常检查点是由BUBR1表达降低（低于正常水平的50％）引起的。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

NBS1 and its functional role in the DNA damage response

DOI：
10.1016/j.dnarep.2004.03.023
发表时间：
2004-08-01
期刊：
DNA REPAIR
影响因子：
3.8
作者：
Kobayashi, J;Antoccia, A;Komatsu, K
通讯作者：
Komatsu, K

The Nijmegen breakage syndrome gene and its role in genome stability

DOI：
10.1007/s00412-004-0298-0
发表时间：
2004-09-01
期刊：
CHROMOSOMA
影响因子：
1.6
作者：
Iijima, K;Komatsu, K;Tauchi, H
通讯作者：
Tauchi, H

Nijmegen breakage syndrome and DNA double strand break repair by NBS1 complex

DOI：
10.1016/s0065-227x(04)80076-5
发表时间：
2004-01-01
期刊：
NOVEL DEVELOPMENTS ON GENETIC RECOMBINATION: DNA DOUBLE STRAND BREAK AND DNA END-JOINING
影响因子：
0
作者：
Matsuura, S;Kobayashi, J;Komatsu, K
通讯作者：
Komatsu, K