精神疾患の遺伝子発現データベースの構築と分子病態解析

精神疾病基因表达数据库构建及分子病理分析

基本信息

批准号：
15012219
负责人：
那波宏之
金额：
$ 5.12万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

統合失調症は人口の1%に発症する難病であるにもかかわらず、いまだ生物学的診断法もないためにその科学的定義も不明確な疾患である。統合失調症は脳内の疾患であるにもかかわらず、末梢血にも影響が及んでいて血液中のサイトカイン濃度にも同様の変化があることが判明している。末梢血液の遺伝子変化が脳内病態を反映しているかどうかには疑問は残るものの、患者の診断に利用できる可能性がある。この原理を利用して高率で正確に診断できるようにするためには、統合失調症の末梢血マーカー分子を複数同定し、それらを組み合わせることが有効と考えられた。昨年度に引き続き、更にサンプル数を追加して末梢血マーカー分子を統合失調症患者の単核球より同定することを試み、その他精神疾患との分別能や治療との関連性を分析した。脳内に比べ各遺伝子のRNA濃度は、高いことが予想されたので、感度はやや低いがハイスループットの信頼性の高い検索できるDNAチップを用いて、約12000個の遺伝子発現プロファイリングを実施した。サンプルは患者・家族の同意のもと慢性統合失調症患者12例、急性統合失調症患者6名、健常者コントロール12例の血液から分離した単核球のRNAを用いた。その結果、各患者群と健常者の比較で144種類mRNAが統計学的有意に2倍以上の変化を呈した。変化した遺伝子の中には、SNP連鎖解析より統合失調症との関連が示唆されているニューレグリン1遺伝子も含まれていた。急性統合失調症患者での遺伝子発現変化を呈する遺伝子を含めS6タンパクキナーゼなど計16遺伝子に対して、RNAレベルの1次線形判別分析を実施させると、極めて奇麗な診断が可能であった。このような1次判別分析式に、大欝患者やパニック障害の患者データを適応しても、弁別は可能であった。これらの結果は統合失調症の発症に伴い、末梢血球にも少なからぬ影響が遺伝子発現レベルで出ていることを示している。

尽管精神分裂症是一种影响1%人口的不治之症，但由于尚无生物诊断方法，其科学定义尚不清楚。尽管精神分裂症是一种大脑内的疾病，但人们发现外周血液也会受到影响，血液中细胞因子浓度也会发生类似的变化。尽管外周血中的基因变化是否反映了大脑的病理状况仍存在疑问，但它们可能有助于诊断患者。为了利用这一原理进行高度准确的诊断，识别精神分裂症的多种外周血标记分子并将它们组合起来被认为是有效的。继去年之后，我们增加了更多的样本，尝试从精神分裂症患者的单核细胞中鉴定出外周血标志分子，并分析其与其他精神疾病的区分能力及其与治疗的关系。由于每个基因的 RNA 浓度预计会高于大脑中的浓度，因此我们使用 DNA 芯片对大约 12,000 个基因进行了表达谱分析，该芯片的灵敏度稍低，但可以执行高通量和可靠的搜索。使用的样本是在患者及其家属同意的情况下从12名慢性精神分裂症患者、6名急性精神分裂症患者和12名健康对照者的血液中分离出的单核细胞RNA。结果，当比较每个患者组和健康对照时，144种mRNA表现出超过两倍的统计显着变化。被改变的基因包括神经调节蛋白 1 基因，通过 SNP 连锁分析表明该基因与精神分裂症相关。通过对包括S6蛋白激酶在内的总共16个基因的RNA水平进行一阶线性判别分析，包括在急性精神分裂症患者中表现出基因表达变化的基因，可以进行极其干净的诊断。即使将重度抑郁症和恐慌症患者的数据应用到这样的一阶判别分析公式中，歧视也是可能的。这些结果表明，随着精神分裂症的发作，外周血细胞的基因表达水平也受到显着影响。