脳内サイトカインによる中枢神経機能の制御メカニズム:分子から精神活動へ

脑细胞因子调控中枢神经系统功能的机制：从分子到心理活动

基本信息

批准号：
13GS0014
负责人：
那波宏之
金额：
$ 199.68万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、5年間にわたりサイトカインの脳内標的とそのシグナル路、生理作用、認知行動作用を解析してきた。最終年度においては脳内サイトカインの作用部位、機序の分析、とりまとめを中心に以下のような研究を実施した。1)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の神経興奮性薬物に対する反応を分析する。サイトカインの過剰発現はメタアンフェタミンなどの神経刺激薬の反応性を亢進させる。なかでもドパミン感受性、特にD2受容体反応性がEGFの乳幼仔期投与によって変動することが判明した。2)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物のストレス耐久能を行動テストで評価、分析する。IL-1投与動物を中心に拘束ストレスに対する反応性を対照群と比較した。拘束後の驚愕反応がIL-1投与で上昇しており、、炎症性サイトカインとストレス反応には相互作用があることが判明した。3)DNAチップ解析等で得られた精神疾患における脳内遺伝子発現パターンと遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物における脳内遺伝子発現パターンを比較、分析する。サイトカインモデルの脳よりRNAを抽出して、GENEチップを用いて遺伝子発現プロファイルを実施した。,EGF投与群線条体では145遺伝子が2倍以上の変化を、IL-1投与群では77遺伝子がその変化を示したが、大半は未同定の未知遺伝子であり、統合失調症患者のデータとは一致を見なかった。4)得られた各種サイトカインによる動物脳機能画像についてヒト精神疾患での報告と比較対比する。免疫組織化学的手法によりリン酸化ERK蛋白やリン酸化CREBの脳内分布を検討したところ、背側部線条体においてD2アゴニストへの反応性が亢進していることが確認できた。5)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の脳活動異常部位に対して、電気生理学的に脳内活動のレコーディングを行ない、脳機能画像解析結果の裏づけを取る。乳仔期EGF投与ラットは、中脳ドパミン神経のグルタミン酸感受性が亢進していることがパッチクランプ法により証明された。このことはドパミン神経路の標的部位、線条体でその感受性が変化していることと合致した。6)これまでのデータ整理を行うと共に、研究の取りまとめを実施する。上記の結果は、炎症性サイトカインは脳内ドパミン系を改変することで、ストレス反応を持続的に修飾することが示唆された。

这项研究已经分析了五年的细胞因子，其信号，生理和认知行为的坐标。去年，进行了以下研究，重点是分析脑细胞因子的作用部位，机制和摘要。 1）分析遗传修饰动物和细胞因子给药对神经切开术药物的反应。过度介入的细胞因子增强了神经酰胺药物（如金属乳胺）的反应性。发现多巴胺敏感性，尤其是D2受体反应，EGF Young阶段给药波动。 2）在动作测试中评估和分析基因修饰动物和细胞因子给药动物的应力持久性。将IL-1施用动物的反应与对约束应激的反应的对比组进行了比较。限制后的惊人反应通过IL-1的给药而增加，并且发现炎性细胞因子和应激反应具有相互作用。 3）比较和分析通过DNA CHIP分析获得的精神疾病中的脑基因表达模式与基因改性动物和细胞因子给药动物中的脑基因表达模式。从细胞因子模型的大脑中提取RNA，并使用基因芯片实现了基因表达谱。，在EGF给药线线中，有145个基因变化了两倍以上，在IL-1给药组中，77个基因显示了变化，但大多数是一个未知的未知基因，以及精神分裂症患者的数据没看到。 4）将具有各种细胞因子的动物脑功能图像与人类精神疾病的报告进行了比较。通过免疫 - 丝质化学方法检查磷酸化的ERK蛋白和磷酸化的CREB的大脑分布，已经证实，在后线性体内增强了对D2激动剂的反应性。 5）大脑活性是遗传改性动物和细胞因子给药动物的大脑活性部分的电生理记录，并支持脑功能图像分析结果。斑块夹法证明，在Mady EGF给药大鼠中增强了扇形多巴胺神经的谷氨酸敏感性。这与多巴胺神经路线的目标部分和谱系的敏感性在变化相符。 6）除了到目前为止，我们还将总结研究。以上结果表明，通过修饰大脑中的多巴胺，炎性细胞因子会不断地改变。