統合失調症における体細胞変異と染色体脆弱性の脳ゲノム研究

关于精神分裂症体细胞突变和染色体脆弱性的脑基因组研究

基本信息

批准号：
21659273
负责人：
那波宏之
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

統合失調症や自閉症の大規模ゲノム研究において、患者には弧発性de novoの遺伝子変異が多く見られることから、これら精神疾患とゲノム不安定性との関連が重要視されている。しかし、統合失調症におけるゲノム不安定性の神経科学的意味やその変異細胞の分布(生殖細胞列vs体細胞系列)は不明のままであった。そこで本研究では、ヒト脳神経細胞での体細胞ゲノムの不安定性を評価し、統合失調症との関連を分析することにした。本年度は、統合失調症患者と精神疾患に罹患していない患者からの凍結死後脳(各50例)の脳ゲノムDNAを用いて、そのゲノムコピー数変異解析を実施した。アジレント社の1M・DNAマイクロアレイを使ってこの50ペアのDNAに対して、コピー数変異解析を実施した。ADAM2アルゴリズムを用いて閾値6.0でゲノムコピー数変異の遺伝子領域を検索したところ、1ペアの比較で大体100箇所のゲノムコピー数変異領域が検出された。その半数以上が既知のヒト個人に由来するコピー数変異領域と一致した。ゲノムコピー数変異を閾値5.0に落として50ペアの解析結果から、疾患群に共通する(浸透率の高い)ゲノム領域を探索した。その結果、報告のある染色体6番の組織適合性抗原遺伝子を含む約6ゲノム領域が疾患関連のコピー数変異領域として同定された。現在、個々のコピー数変異データを前年度に得られた不安定マイクロサテライト領域と対比させ、体細胞ゲノム不安定と関連しているか分析中である。

在精神分裂症和自闭症的大规模基因组研究中，患者经常经历从头开始的基因突变，这些精神疾病与基因组不稳定性之间的关联很重要。然而，基因组不稳定性在精神分裂症中的神经科学意义及其突变细胞的分布（生殖细胞行与体细胞谱系）仍然未知。因此，在这项研究中，我们决定评估人脑神经元中体细胞基因组的不稳定性，并分析与精神分裂症的关联。今年，使用来自精神分裂症患者和不患有精神疾病的患者的脑脑大脑中的脑基因组DNA（每例）进行了基因组拷贝数突变分析。使用Agilent的1M DNA微阵列，对这50对DNA进行了拷贝数突变分析。当使用ADAM2算法在6.0阈值下搜索基因组拷贝数突变的基因区域时，在比较一对时检测到了大约100个基因组拷贝数突变。其中一半以上与副本数突变区域相吻合。将基因组拷贝数突变降至5.0的阈值，并搜索了50对的分析结果，以找到该疾病组常见的基因组区域（高渗透率）。结果，大约六个包含染色体6染色体的组织相容性抗原基因的基因组区域被确定为与疾病相关的拷贝数突变区。当前，将单个拷贝数突变数据与上一年获得的不稳定的微卫星区域进行比较，并正在分析以确定它们是否与体细胞基因组不稳定性相关。