Elucidating the biological basis of resilience for enhancing mental health

阐明增强心理健康的复原力的生物学基础

• 批准号: 21H04812
• 负责人: 古屋敷 智之
• 金额: $ 26.71万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04812/
• 关键词: レジリエンス; 慢性ストレス; 老化; 全脳イメージング; 一細胞オミクス解析

心の病には社会からのストレスや老化など後天的な要因が深く関わる。マウスの慢性ストレスは脳内外の炎症反応によりうつ・不安様行動を誘導する。慢性ストレスや老化による行動変化には個体差があり、レジリエンスの存在が示唆される。また即効性抗うつ薬や特定の環境・生活習慣がレジリエンスを増強することも知られる。しかしこれらレジリエンスの生物学的実態は不明である。本研究では、慢性ストレスや脳機能老化に対するレジリエンスを担う神経回路・脳組織リモデリング・脳末梢連関を解明する。本年度は以下の研究を実施した。項目１．慢性社会ストレスによる脳機能障害に対するレジリエンスの機序の解明：G欠損型狂犬病ウイルスベクターを用い、慢性社会ストレスにより影響を受ける前頭前皮質への神経入力を系統的に同定した。行動変容への関与を調べる実験に着手した。慢性ストレス後の脳内の炎症性細胞の一細胞オミクス解析を実施し、脳内炎症を惹起する複数の情報伝達経路を同定した。脳内の全細胞の一細胞オミクス解析に着手した。慢性社会ストレスによるシナプスタンパク質変化と行動変容への関与を調べた。慢性社会ストレスによる血液細胞動員の役割を調べた。レジリエンス関連代謝物の合成酵素欠損マウスを作出し、行動異常を同定するとともに、メカニズムを解析した。並行して認知行動課題中のインビボ神経活動実験を立ち上げた。項目２．老化による脳機能障害に対するレジリエンスの機序の解明：老化マウスのうつ・不安様行動や認知機能低下を調べ、脳機能障害を示す老化感受性群と示さない老化抵抗性群とで発現の異なるシナプス・炎症関連タンパク質を同定した。老化マウスの全脳イメージングに着手した。項目３．即効性抗うつ薬や特定の環境・生活習慣によるレジリエンス増強の機序の解明：レジリエンスを増強しうる低用量ケタミン投与などが慢性ストレス・脳機能老化に与える影響を引き続き調べた。

精神疾病与社会压力、衰老等后天因素密切相关。由于大脑内外的炎症反应，小鼠的慢性压力会诱发抑郁和焦虑样行为。由于长期压力和衰老而导致的行为变化存在个体差异，这表明复原力的存在。人们还知道，速效抗抑郁药以及某些环境和生活习惯可以增强复原力。然而，这种恢复力的生物学现实尚不清楚。在这项研究中，我们将阐明神经回路、脑组织重塑和大脑周边连接，这些连接在抵抗慢性压力和大脑衰老方面发挥着作用。今年，我们进行了以下研究。第 1 项。阐明对慢性社会压力引起的脑功能障碍的恢复机制：使用 G 缺陷型狂犬病病毒载体，我们系统地识别了受慢性社会压力影响的前额叶皮层的神经输入。我们开始了一项实验来调查它与行为改变的关系。我们对慢性应激后大脑中的炎症细胞进行了单细胞组学分析，并确定了诱发大脑炎症的多种信号通路。我们开始对大脑中的所有细胞进行单细胞组学分析。我们研究了由于慢性社会压力引起的突触蛋白的变化及其与行为变化的关系。我们研究了慢性社会压力引起的血细胞募集的作用。我们创造了缺乏合成弹性相关代谢物的酶的小鼠，识别了行为异常并分析了其机制。与此同时，我们在认知行为任务期间启动了体内神经活动实验。第 2 项。阐明衰老引起的脑功能障碍的恢复机制：我们研究了衰老小鼠的抑郁/焦虑样行为和认知能力下降，发现表现出脑功能障碍的衰老易感组和衰老小鼠之间的突触和突触表达存在差异。我们发现了不表现出大脑功能障碍的抗衰老组。我们开始对衰老小鼠进行全脑成像。第 3 项。阐明速效抗抑郁药与特定环境和生活习惯增强复原力的机制：我们继续研究服用可增强复原力的低剂量氯胺酮对慢性压力和大脑功能老化的影响。

项目成果

N-Acetylcysteine Suppresses Microglial Inflammation and Induces Mortality Dose-Dependently via Tumor Necrosis Factor-α Signaling

N-乙酰半胱氨酸通过肿瘤坏死因子-α 信号传导剂量依赖性地抑制小胶质细胞炎症并诱导死亡

• DOI: 10.3390/ijms24043798
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.6
• 作者: Sakai Mai;Yu Zhiqian;Taniguchi Masayuki;Picotin Rosanne;Oyama Nanami;Stellwagen David;Ono Chiaki;Kikuchi Yoshie;Matsui Ko;Nakanishi Miharu;Yoshii Hatsumi;Furuyashiki Tomoyuki;Abe Takaaki;Tomita Hiroaki
• 通讯作者: Tomita Hiroaki

Monosynaptic rabies virus tracing from projection-targeted single neurons

从投射目标单个神经元追踪单突触狂犬病病毒

• DOI: 10.1016/j.neures.2022.01.007
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.9
• 作者: Masaki Yuji;Yamaguchi Masahiro;Takeuchi Ryosuke F.;Osakada Fumitaka
• 通讯作者: Osakada Fumitaka

The transcription factor Hhex regulates inflammation-related genes in microglia

转录因子 Hhex 调节小胶质细胞中炎症相关基因

• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.5
• 作者: Sakate Risa;Nishiyama Masahiro;Fukuda Yu;Kitaoka Shiho;Furuyashiki Tomoyuki
• 通讯作者: Furuyashiki Tomoyuki

あいまい環境に対峙する脳・生命体の情報獲得戦略の解明

阐明大脑和生物体面对模糊环境时的信息获取策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 小坂田文隆

Mobilization efficiency is critically regulated by fat via marrow PPARδ

动员效率主要由脂肪通过骨髓 PPARδ 调节

• DOI: 10.3324/haematol.2020.265751
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 10.1
• 作者: Suzuki Tomohide;Ishii Shinichi;Shinohara Masakazu;Kawano Yuko;Wakahashi Kanako;Kawano Hiroki;Sada Akiko;Minagawa Kentaro;Hamada Michito;Takahashi Satoru;Furuyashiki Tomoyuki;Tan Nguan Soon;Matsui Toshimitsu;Katayama Yoshio
• 通讯作者: Katayama Yoshio