膜骨格系による膜輸送複合体の安定化機構

膜骨架系统稳定膜转运复合物的机制

基本信息

批准号：
20056017
负责人：
木下専
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Nagoya University (2009)Kyoto University (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

(1) マウスゲノムに存在する13種類のセプチン遺伝子のうち成熟脳特異的に発現するSept4に着目して遺伝子破壊を行い、網羅的行動解析によってSept4欠損マウスのドパミン神経伝達が減弱していることを見出した。Sept4を含むセプチン複合体がドパミン・トランスポーター(DAT/Slc6A3)やtSNAREを含むトランスポートソームの構成成分であることなどから、シナプス前スカフォールドとしてのセプチン系の新たな役割が示された。さらに、パーキンソン病においてSept4が減少することがドパミン神経伝達を低下させ、病態を加速させる可能性も示唆された。セプチン系の破綻が微小管による膜蛋白質の輸送障害をもたらすことも、複雑な病態の背景にあるかもしれない。(2) マウス神経組織におけるセプチン分子の局在から機能に関する手がかりを得るため、免疫電子顕微鏡(immunogold法)連続切片像(70nm厚×20切片)からシナプスやグリア突起形状と金粒子の分布情報を抽出してコンピュータ上で3次元再構築した。これによりシナプス近傍やグリア突起における特定の細胞膜ドメインにおいてセプチンが集積する傾向が明らかになった。これら細胞膜直下のセプチン・クラスターの一部はGLAST/Slc1A3などの神経伝達物質輸送体やその他重要な膜蛋白質と共局在することから、DATでみられたようにトランスポートソームのスカフォールドを構成している可能性がある。また、一部は膜骨格として樹状突起棘(スパイン)やグリア突起形状の構造的支持に寄与する可能性がある。

(1)在小鼠基因组中存在的13种septin基因中，我们重点关注在成熟大脑中特异表达的Sept4，并进行了基因破坏，结果发现Sept4缺陷小鼠的多巴胺神经传递减弱。我发现了。含有Sept4的septin复合物是多巴胺转运蛋白（DAT/Slc6A3）和含有tSNARE的转运体的组成部分，表明septin系统作为突触前支架的新作用。此外，有人提出，帕金森病中Sept4的减少可能会减少多巴胺神经传递并加速疾病状态。隔膜系统的破坏，导致微管对膜蛋白的运输受损，也可能是复杂病理学背后的原因。 (2)为了从小鼠神经组织中septin分子的定位中获得有关功能的线索，我们从连续切片图像（70 nm厚x 20切片）中获得了有关突触和神经胶质突起形状以及金颗粒分布的信息，免疫金显微镜将其提取并在计算机上进行三维重建。这揭示了败血症在突触附近和神经胶质细胞突附近的特定细胞膜域中积累的趋势。其中一些隔膜簇位于细胞膜下方，与神经递质转运蛋白（例如 GLAST/Slc1A3 和其他重要的膜蛋白）共定位，因此它们可能构成用 DAT 观察到的转运体支架。此外，其中一些可能有助于树突棘和神经胶质突起形状作为膜骨架的结构支撑。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

セプチン細胞骨格の変幻自在な高次集合性と多彩な生理機能

septin细胞骨架的奇妙高阶组装和多样的生理功能

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
蛋白質核酸酵素Review(6月22日発刊) 54巻9号
影响因子：
0
作者：
鳥山道則;稲垣直之;木下専
通讯作者：
木下専

Loss of Sept4 exacerbates liver fibrosis through the dysregulation of hepatic stellate cells

DOI：
10.1016/j.jhep.2008.05.026
发表时间：
2008-11-01
期刊：
JOURNAL OF HEPATOLOGY
影响因子：
25.7
作者：
Iwaisako, Keiko;Hatano, Etsuro;Kinoshita, Makoto
通讯作者：
Kinoshita, Makoto

Amoeboid T lymphocytes require the septin cytoskeleton for cortical integrity and persistent motility.

DOI：
10.1038/ncb1808
发表时间：
2009-01
期刊：
NATURE CELL BIOLOGY
影响因子：
21.3
作者：
Tooley, Aaron J.;Gilden, Julia;Jacobelli, Jordan;Beemiller, Peter;Trimble, William S.;Kinoshita, Makoto;Krummel, Matthew F.
通讯作者：
Krummel, Matthew F.

Morphogenesis of polarized epithelia requires Sept2-mediated coupling of vesicle transport to

极化上皮细胞的形态发生需要 Sept2 介导的囊泡转运耦合