パーキンソン病およびアルツハイマー病で共通に凝集するセプチン蛋白質の解析

帕金森病和阿尔茨海默病中常见聚集的脓毒蛋白分析

基本信息

批准号：
18659111
负责人：
木下専
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病におけるalpha-シヌクレインのリン酸化とレビー小体形成、アルツハイマー病におけるタウのリン酸化と神経原線維変化形成はいずれも家族性神経変性原因遺伝子産物を主成分とし、病態とよく相関することから、神経変性疾患の共通分子機構への手がかりを与えると考えられる。レビー小体形成に抑制的に作用するセプチンと、これら凝集体構成要素との相互作用に着目して、モデルマウスの作製・病態解析・バイオマーカー探索を行った。(1)alpha-シヌクレイン過剰発現マウスの病態が129位のセリン残基のリン酸化とよく相関することと、この両者がSept4の存在によって抑制される事実を見出した。今後はこの重要な分子間相互作用の詳細を明らかにし、治療への応用の可能性を探索する。(2)PD進行例ではドパミンニューロン内にリン酸化alpha-シヌクレインが増加する一方、Sept4が欠乏する。ヒト脳脊髄液中に微量検出されるSept4、リン酸化alpha-シヌクレイン、その他関連蛋白質の濃度の変動ないしこれらの組み合わせがPDによるドパミン神経障害の病勢や治療効果をモニターするバイオマーカーとなる可能性がある。そこで、これらの関連蛋白質のELISA系を開発できるよう、抗体の作製を行った。ELISA系の構築のため、神戸薬科大学との共同研究を開始した。(3)Sept4はPDのレビー小体の他、アルツハイマー病等で出現する神経原線維変化の副成分でもある。そこで、上記と同様にヒトtauP301Sを発現するtauopathyモデルマウス(吉山ら、 Neuron 2007)とSept4欠損マウスの交配を行った。。

帕金森病中的α-突触核蛋白磷酸化和路易体形成，以及阿尔茨海默病中的tau磷酸化和神经原纤维缠结形成，都以导致家族性神经变性的基因产物为主要成分，并且与疾病状态密切相关，可能为常见疾病提供线索。神经退行性疾病的分子机制。我们着眼于抑制路易体形成的脓毒蛋白与这些聚集成分之间的相互作用，创建了模型小鼠，分析了病理状况，并寻找生物标志物。 (1)我们发现α-突触核蛋白过表达小鼠的病理学与129位丝氨酸残基的磷酸化密切相关，并且这两者都被Sept4的存在抑制。未来，我们将阐明这一重要分子相互作用的细节，并探索治疗应用的可能性。 (2)在晚期PD病例中，多巴胺神经元中磷酸化的α-突触核蛋白增加，而Sept4缺乏。在人脑脊液中检测到的微量 Sept4、磷酸化 α-突触核蛋白和其他相关蛋白或其组合的浓度变化可以作为监测 PD 引起的多巴胺神经病的疾病状态和治疗效果的生物标志物。因此，我们创建了抗体，以便为这些相关蛋白开发 ELISA 系统。我们已开始与神户药科大学联合研究构建 ELISA 系统。 (3)Sept4是PD中路易体以及阿尔茨海默病和其他疾病中出现的神经原纤维缠结的辅助成分。因此，以与上述相同的方式，我们将表达人tauP301S的tau蛋白病模型小鼠(Yoshiyama等人，Neuron 2007)与Sept4缺陷型小鼠杂交。。