パーキンソン病およびアルツハイマー病で共通に凝集するセプチン蛋白質の解析

帕金森病和阿尔茨海默病中常见聚集的脓毒蛋白分析

基本信息

批准号：
18659111
负责人：
木下専
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病におけるalpha-シヌクレインのリン酸化とレビー小体形成、アルツハイマー病におけるタウのリン酸化と神経原線維変化形成はいずれも家族性神経変性原因遺伝子産物を主成分とし、病態とよく相関することから、神経変性疾患の共通分子機構への手がかりを与えると考えられる。レビー小体形成に抑制的に作用するセプチンと、これら凝集体構成要素との相互作用に着目して、モデルマウスの作製・病態解析・バイオマーカー探索を行った。(1)alpha-シヌクレイン過剰発現マウスの病態が129位のセリン残基のリン酸化とよく相関することと、この両者がSept4の存在によって抑制される事実を見出した。今後はこの重要な分子間相互作用の詳細を明らかにし、治療への応用の可能性を探索する。(2)PD進行例ではドパミンニューロン内にリン酸化alpha-シヌクレインが増加する一方、Sept4が欠乏する。ヒト脳脊髄液中に微量検出されるSept4、リン酸化alpha-シヌクレイン、その他関連蛋白質の濃度の変動ないしこれらの組み合わせがPDによるドパミン神経障害の病勢や治療効果をモニターするバイオマーカーとなる可能性がある。そこで、これらの関連蛋白質のELISA系を開発できるよう、抗体の作製を行った。ELISA系の構築のため、神戸薬科大学との共同研究を開始した。(3)Sept4はPDのレビー小体の他、アルツハイマー病等で出現する神経原線維変化の副成分でもある。そこで、上記と同様にヒトtauP301Sを発現するtauopathyモデルマウス(吉山ら、 Neuron 2007)とSept4欠損マウスの交配を行った。。

Phosphorylation of alpha-synuclein and Lewy body formation in Parkinson's disease, phosphorylation of tau and neurofibrillar tangle formation in Alzheimer's disease are both mainly composed of gene products that cause familial neurodegenerative diseases and are closely correlated with pathology, and are thought to provide clues to the common molecular mechanisms of neurodegenerative diseases.为了关注Septin（抑制Lewy身体形成）和这些骨料成分之间的相互作用，我们对模型小鼠进行了生产，病理分析和生物标志物搜索。（1）我们发现，α-核蛋白过表达的小鼠的病理与位置129处的丝氨酸残基的磷酸化良好相关，并且这两者都因SEPT4的存在而抑制。将来，我们将阐明这种重要分子间相互作用的细节，并探索潜在的治疗应用。（2）在PD进展的情况下，多巴胺神经元内磷酸化的α-核蛋白增加，而SEPT4不足。 SEPT4，磷酸化α-突触核蛋白浓度的变化以及在人脑脊液中检测到的其他相关蛋白质或其组合可能是监测PD诱导的多巴胺神经疗法的疾病和治疗功效的生物标志物。因此，准备抗体允许为这些相关蛋白质开发ELISA系统。为了建立ELISA系统，我们已经开始与科比药品科学大学联合研究。（3）Sept4不仅是PD中的Lewy体，而且是阿尔茨海默氏病和其他疾病中出现的神经原纤维缠结的辅助成分。因此，与上述类似，将表达人taup301s的陶氏病模型小鼠（Yoshiyama等，Neuron 2007）和Sept4缺陷小鼠配对。。