「がん抑抑遺伝子」Sept4遺伝子破壊マウスの解析

“抑癌基因”Sept4基因破坏小鼠的分析

基本信息

批准号：
17013048
负责人：
木下専
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

白血病や固形腫瘍におけるセプチン遺伝子異常が多数報告されている。しかし、その意義や分子機構はよくわかっていない(MCB2005)。培養細胞レベルの知見であるが、スタンフォード大学との共同研究により、細胞質分裂に先立つ染色体整列・分配にもセプチン系が必須であることを明らかにした。すなわち、セプチン系の破綻が染色体不安定化(異数性)につながり、がんの発生や悪性化に寄与する可能性がある(Science 2005)。セプチンサブユニットの1つSept4に関しては、ヒトの大腸がんにおいて高発現する一方、白血病においてはアポトーシス誘導活性によってがん抑制効果をもつという矛盾した仮説が異なるグループから提示されている。我々は、この問題を解決するために、Sept4遺伝子欠損マウスとSept4過剰発現マウスを作成して個体レベルの機能解析を行った。まず、いずれのマウス系統でも自然発がん傾向は見られないことを確定した。次に、Fasによる劇症肝炎モデルにおいて、Sept4欠損マウスでアポトーシス耐性が低いことが確定した。その原因を探索する過程で、Sept4蛋白質が肝実質細胞ではなく、肝炎や細胞外マトリックスの蓄積に重要な役割を果たす星細胞(Hepatic Stellate Cells, HSC)に特異的に発現することがわかった。このユニークな発現パターンを利用して、四塩化炭素による肝線維化モデルやジメチルニトロサミンによる発がんモデルにおけるHSC機能とSept4の存在意義を解析し、興味深い知見が得られた(祝迫ら、投稿準備中)。なお、本領域の主旨からは外れるが、生物学的に重要な知見も得られたので付記する。本マウスが予想外の雄性不妊を呈することが判明したため、精子鞭毛内の輪状小体がセプチンの環状高次集合体(セプチンリング)であり、その破綻によって生殖機能を失うこともわかった。同時にヒトの精子無力症検体でもセプチンリングの破綻を認め、セプチン細胞骨格の生殖医学的意義を発見した(Dev Cell 2005)。以上のような研究の進展によってセプチン系を再定義する機が熟し、総説を発表した(Curr Opin Cell Biol 2006)。

已经报道了白血病和实体瘤的许多SEPTIN基因异常。但是，意义和分子机制尚不清楚（MCB2005）。至于培养细胞的水平，斯坦福大学的一项联合研究指出，Septin系统对于细胞遗传学分裂之前的染色体比对和分布至关重要。换句话说，SEPTIN失败会导致染色体不稳定性（异质），导致癌症发展和恶性肿瘤（Science 2005）。 SEPTIN SAB单元的SEPT4之一是由不同的不一致的假设提出的，尽管这些假设在人类结直肠癌中高度表达，而白血病由于凋亡诱导活性而具有癌症控制作用。为了解决这个问题，我们创建了一个缺陷的SEPT4基因缺乏小鼠和一个sept4层压小鼠来分析单个水平。首先，确定在任何小鼠系统中都没有看到天然癌症趋势。接下来，在FAS肝炎模型中，确定SEPT4缺失小鼠的凋亡耐药性较低。在探索原因的过程中，发现Sept4蛋白在星细胞（HSC）中特别表达，该蛋白在肝炎和细胞外基质而不是肝脏真实细胞中起重要作用。使用这种独特的表达模式，我们通过氯化碳和二甲基硝基胺分析了HSC功能和SEPT4在癌模型中的重要性，并获得了有趣的知识（庆祝，准备发布）。此外，尽管它超出了该地区的本质，但它也是因为它获得了生物学重要知识而写的。发现小鼠出现了意外的男性不育症，发现精子旗的环形体是Septin的Septin高序组（SEPTIN环），失去了生殖功能。同时，在人类的精子指示标本中识别了七十环，并发现了septin细胞骨骼（Dev Cell 2005）。随着上述研究的进展，该机器重新定义了Septin系统成熟并发布了全面的过度。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Disruption of sept6, a fusion parther gene of MLL, does not affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or the phenotype induced by loss of sept4

sept6（MLL 的融合伴侣基因）的破坏不会影响个体发育、MLL-SEPT6 诱导的白血病发生或 sept4 缺失诱导的表型

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Molecular and Cellular Biology 25,24
影响因子：
0
作者：
Ono R;Ihara M;Nakajima H;Ozaki K;Kataoka-Fujiwara Y;Taki T;Nagata K;Inagaki M;Yoshida N;Kitamura T;Hayashi Y;Kinoshita M;Nosaka T.
通讯作者：
Nosaka T.

セプチン系細胞骨格と精子無力症

Septin细胞骨架和弱精子症