がん細胞の生存におけるオートファジーの役割

自噬在癌细胞存活中的作用

• 批准号: 20013026
• 负责人: 吉森 保
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013026/
• 关键词: オートファジー; 分解; 発がん抑制; Beclin1; フォスファチジルイノシトール3キナーゼ; UVRAG; エンドソーム; Atg4B

オートファジーは、全真核生物が備える普遍的な細胞内大規模分解システムである。基本的には、細胞成分め代謝回転や飢餓などのストレス下での生存維持に働くが、近年の研究の急速な進展により病原細菌排除や神経変性抑制など予想外の多彩な役割を持つことが明らかになってきた。その中に発がん抑制がある。その根拠は、Beclin1というオートファジーに必須のタンパク質が、ある種のがんで発現していないことや、その遺伝子の片方を欠くBeclin1+/-マウスにがんが多発すること等である。平成20年度の本研究において我々は、Beclin1、III型フォスファチジルイノシトール3キナーゼ、hVps15を共通成分とする複合体が少なくとも3種類存在し、共通成分に加えてAtg14Lを含む複合体がオートファゴソーム形成を促進し、UVRAGとRubiconを含む複合体がオートファゴソームやエンドソームがリソソームと融合する過程を抑制することを明らかにした。従ってBeclin1の発がん抑制能は、オートファジー促進の結果ではない可能性が出てきた。またオートファジーが逆にがん細胞のサバイバルに利用されている可能性について検討するため、オートファゴソーム形成を強力に阻害するAtg4B変異体を各種のがん細胞株に導入した。

自噬是所有真核生物都具有的普遍的细胞内大规模降解系统。基本上，它的作用是在细胞更替和饥饿等压力下维持生存，但近年来研究的快速进展表明，它具有多种意想不到的作用，例如消除病原菌和抑制神经变性。其中之一就是预防癌症。其基础是 Beclin1（一种自噬必需的蛋白质）在某些癌症中不表达，并且癌症经常发生在缺乏该基因的 Beclin1+/- 小鼠中。在2008年进行的这项研究中，我们发现至少有三种类型的复合物具有Beclin1、III型磷脂酰肌醇3-激酶和hVps15作为共同成分，并且除了共同成分之外还含有Atg14L的复合物负责我们发现，含有 UVRAG 和 Rubicon 的复合物可抑制自噬体和内体与溶酶体融合的过程。因此，Beclin1抑制肿瘤发生的能力可能并不是促进自噬的结果。此外，为了检验自噬反过来用于癌细胞存活的可能性，我们将强烈抑制自噬体形成的 Atg4B 突变体引入各种癌细胞系中。

项目成果

DAP-kinase is a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced caspase activation and autophagic cell death

• DOI: 10.1038/cdd.2008.121
• 发表时间: 2008-12-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Gozuacik, D.;Bialik, S.;Kimchi, A.
• 通讯作者: Kimchi, A.

Ubc4/5 and c-Cbl Continue to Ubiquitinate EGF Receptor after Internalization to Facilitate Polvubiauitination and Degradation

Ubc4/5 和 c-Cbl 内化后继续泛素化 EGF 受体，以促进多泛素化和降解

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol Biol Cell 19
• 作者: Umebayashi K;Stenmark H;Yoshimori T.
• 通讯作者: Yoshimori T.

Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense

自噬：分子机制及其在细胞防御中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Miura;N.;T.Nakagawa;S.Tatsuki;K.Touhara;Y.Ishikawa;Tamotsu Yoshimori
• 通讯作者: Tamotsu Yoshimori

Golgi-resident small GTPase Rab33B interacts with Atgl6L and modulates autophagosome formation

高尔基体驻留小 GTPase Rab33B 与 Atgl6L 相互作用并调节自噬体形成

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol Biol Cell 19
• 作者: Itoh T;Fujita N;Kanno E;Yamamoto A. Yoshimori T;Fukuda M.
• 通讯作者: Fukuda M.

Dynein-dependent Movement of Autophagosomes Mediates Efficient Encounters with Lysosomes

• DOI: 10.1247/csf.08005
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: CELL STRUCTURE AND FUNCTION
• 影响因子: 1.5
• 作者: Kimura, Shunsuke;Noda, Takeshi;Yoshimori, Tamotsu
• 通讯作者: Yoshimori, Tamotsu