Molecular mechanisms of autophagy against diseases and aging and the operating principle of its regulatory factors

自噬抗疾病和衰老的分子机制及其调控因子的工作原理

基本信息

批准号：
22H04982
负责人：
吉森保
金额：
$ 123.39万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-27 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04982/
关键词：
オートファジーリソソーム選択的オートファジー

项目摘要

課題A) オートファジー関連タンパク質LC3は、オートファジー機能および非オートファジー機能があることが報告されており、未だその具体的な機能はわかっていない。LC3の普遍的な作動原理の解明を目的に解析を行なった。本年度は、我々がこれまでに見出した損傷リソソーム修復におけるLC3の非オートファジー機能を中心に解析を行ない、リソソームに局在化したLC3の新たな機能を見出した。また、リソソーム損傷に伴うTFEBの活性化の意義について解析を行なった。課題B) 小胞体ーミトコンドリア接触部位のプロテオミクスなどの方法で得られた隔離膜新生に関わる可能性のある候補因子について、局在解析や遺伝子欠損細胞を用いたオートファジー評価などを行い、オートファゴソーム形成の分子機構の解明に取り組んだ。その結果、ULK1タンパク質複合体の膜局在に関わる因子や、小胞体-オートファゴソームコンタクトサイトに関わる因子を見出し、その詳細な機能解析を行なった。課題C) これまでに同定した選択的オートファジーの関連候補因子について解析を行い、選択的オートファジーの分子機構解明に取り組んだ。本年度は、E3リガーゼであるCUL4複合体が損傷リソソーム特異的オートファジー（リソファジー）に働くことを示し、リソファジーの初期段階の分子機構を明らかにした（Cell Rep, 2022）。また、ゴルジ体選択的オートファジーに関わる因子を同定した。さらに、損傷リソソーム修復機構の解析過程で、リソファジーのみならずミクロオートファジーが修復に関わることを見出した。

分配a）据报道，自噬相关蛋白LC3具有自噬和非自动模糊功能，其特定功能尚不清楚。进行分析以阐明LC3的通用运行原理。今年，我们已经分析了LC3在迄今为止发现的损伤溶酶体中的非自动模糊功能，并发现了新的LC3功能LC3。此外，我们分析了由于溶酶体损伤引起的TFEB激活的重要性。分配b）老年人candolia candiDal candi candi candi candi candi candip candi candi candip candi candip candi candip candip cant -candiDal含量可能与隔离的膜新生儿有关，是通过局部分析和自动噬菌体使用基因置换细胞进行的。结果，我们发现了与ULK1蛋白复合物的膜面积有关的因素，以及与呼吸机 - 自动助人的接触位点有关的因素，并进行了详细的功能分析。分配c）我们分析了到目前为止已经鉴定出的选择性自噬相关候选因素，并致力于阐明选择性自噬分子机制。今年，E3连接酶CUL4复合物表明它将适用于溶酶体特异性自噬（Cell Rep，2022），这是溶物早期阶段的分子机制（Cell Rep，2022）。此外，确定了与高尔基体的选择性自噬相关的因素。此外，在损坏的溶酶体恢复机制的分析过程中，我们发现微型模糊以及恢复涉及重复性。