オートファジー発がん抑制説の再検証

自噬抑制癌变理论的重新审视

基本信息

批准号：
20657037
负责人：
吉森保
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーは、真核生物に普遍的に存在する細胞内大規模分解システムである。細胞成分の代謝回転、飢餓時の栄養源確保という基本機能に加え、免疫や発生・分化などにも関わり極めて多機能であることが最近明らかとなってきた。機能の一つとして発がん抑制が言われている。それはオートファジーに必須のタンパク質Beclin1のヘテロKOマウスで自然発生がんが多発すること等が根拠になっている。しかし我々は、Beclin1が2種類の複合体を形成しその一方はオートファジー以外の機能を持つ可能性を見出した。本研究では、このBeclin1複合体の詳細な解析を通して、Beclin1の発がん抑制作用が真にオートファジーを介して行われているのか否かを検証する。本年度は以下の成果を得た。1.Beclin1に結合するタンパク質として我々が同定した新規タンパク質のRubiconが、エンドサイトーシス経路後期に働くメンブレントラフィック制御因子のrab7との結合を介して、エンドサイトーシス経路後期過程とオートファゴソーム・リソソーム融合の両方を負に制御することを見出した。Rubiconの機能には、rab7と同時にbeclin1を含むPI3キナーゼ複合体と結合している必要があることも判った。2.Beclin1に相互排除的に結合するAtg14LとRubiconについて、各々コンディショナルKOマウスの作成に成功した。このマウスを用いて個体レベルで発がん抑制について検証することが可能になった。

Autophagi是一种大规模的细胞内拆卸系统，在本地生物中普遍存在。除了细胞成分的细胞成分的基本功能和确保饥饿期间的营养来源的基本功能外，最近还发现，由于免疫力，发生和分化，它非常多功能。据说癌变被抑制为其中一种功能。这是基于以下事实：在Beclin1的异质小鼠中，自然产生的癌症经常发生，这对于自噬至关重要。但是，我们发现Beclin1可以形成两种类型的复合物，其中一种具有自噬以外的功能。在这项研究中，通过对Beclin1复合物的详细分析，Veclin1的致癌抑制作用验证了它是否通过自噬进行了。今年，获得了以下结果。 1。Rubicon是一种我们确定为蛋白质与Beclin1结合的新蛋白质，是内吞作用途径的后半部分，并且通过与RAB7结合的自动FADO索西氏菌分辨融合，该融合在内吞作用的末端起作用发现两者都是负面的。还发现Rubicon函数必须与PI3激酶复合物结合，该复合物与Rab7同时包含Beclin1。 2。结合到Beclin1的Atg14L和Rubicon成功地创建了有条件的KO鼠标。使用该小鼠，可以在单个水平上验证癌变。