細胞外環境・ニッチと造血前駆細胞の相互作用における細胞動態と増殖シグナル制御

细胞外环境/生态位与造血祖细胞相互作用中的细胞动力学和增殖信号调节

• 批准号: 18060009
• 负责人: 高木 智
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060009/
• 关键词: 細胞・組織; シグナル伝達; 発生・分化; 免疫学; 再生医学; 細胞接着; 細胞骨格系; インテグリン

骨髄微小環境を形成するニッチ細胞及び細胞外マトリックス群との相互作用により,造血幹細胞及び前駆細胞の増殖,生存,分化は緻密な制御を受ける。細胞外環境による細胞増殖及び機能制御の分子機構について,造血幹細胞の著しい増幅がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnkの遺伝子欠損マウスを起点とし,ニッチ細胞及び細胞外マトリックス群と造血幹細胞及び前駆細胞群の相互作用のメカニズム,制御分子機構に焦点を当てて解析した。Lnk欠損造血幹細胞ではトロンボポイエチン(TPO)依存性増殖が亢進し,正常細胞では起こらないTPO単独刺激での自己複製がみられることなど,造血幹細胞においてはc-Mplシグナルの抑制が主な作用点であることを明らかにした。細胞接着及び細胞形態制御機構との関係にっいて遺伝子発現や増殖反応を起こさない血小板を用い解析を進め,Lnk欠損血小板は,正常血小板がフィブリノーゲン上で示すラミリポディア形成を示さず,フィロボディア優位な形態を取ることがわかった。インテグリンの刺激依存的なインテグリンβ鎖リン酸化の制御にLnkが関与するという新しい制御機構を明らかにした。Lnkが巨核球系細胞のc-Mp1依存性増殖あるいは成熟を抑制すること,TPOとインテグリンリガンドであるVCAM-1による共刺激における細胞応答を規定していることを明らかにした。Lnkがサイトカインシグナルを負に制御するとともにインテグリン受容機構からのシグナルにも関与することを示した。

与骨髓微环境形成骨髓微环境的相互作用和细胞外基质基团导致造血干细胞和祖细胞的增殖，存活和分化得到精确控制。从缺乏抑制性衔接子蛋白LNK的小鼠开始分析细胞增殖和功能调节的分子机制，该蛋白LNK表现出了造血干细胞的显着扩增，重点是niche细胞和腹骨肌除外的细胞之间相互作用的机制和调节性分子机制。据表明，C-MPL信号的抑制是造血干细胞中的主要作用点，例如血小板蛋白（TPO）依赖性的增殖在LNK缺陷型造血干细胞中增加，而单独通过TPO进行自我更新，这是正常细胞中不发生的。使用与细胞粘附和细胞形态控制机制相关的血小板进行分析，该血小板不会引起基因表达或增殖反应，发现正常血小板不会在纤维蛋白原上表现出Ramilipodia的形成，并以球形生物的形式显现。我们揭示了一种新型的调节机制，其中LNK参与了整联蛋白的刺激依赖性整合蛋白β链磷酸化的调节。据显示，LNK抑制了巨核细胞的C-MP1依赖性增殖或成熟，并且它在TPO和整合素配体VCAM-1的共刺激过程中定义了细胞反应。结果表明，LNK负责调节细胞因子信号，并参与整联蛋白受体机制的信号。

项目成果

Lnk,An Adaptor Protcin,Modulates Signals mediated through integrins and cytokine receptors in hematopoietic progenitors

Lnk，一种接头蛋白，调节造血祖细胞中通过整合素和细胞因子受体介导的信号

• 发表时间: 2007
• 作者: Takizawa;H.
• 通讯作者: H.

Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction

• DOI: 10.1073/pnas.0606238104
• 发表时间: 2007-02-13
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Seita, Jun;Ema, Hideo;Nakauchi, Hirornitsu
• 通讯作者: Nakauchi, Hirornitsu

Control of cell adhesion and migration in B lymphocytes and hematopoieticprogenitors by Lnk,a negative regulator of cytokine signaling

Lnk（细胞因子信号转导的负调节因子）对 B 淋巴细胞和造血祖细胞中细胞粘附和迁移的控制

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaki;S.
• 通讯作者: S.

Dual-functional adaptor Lnk controls lymphohematopoietic cells by regulatingcytokine- and adhesion-dependent signals

双功能适配器 Lnk 通过调节细胞因子和粘附依赖性信号来控制淋巴造血细胞

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaki;S.
• 通讯作者: S.