造血幹細胞の抑制性シグナル制御分子とその修飾による造血能増強

造血干细胞抑制性信号控制分子及其修饰增强造血能力

基本信息

批准号：
17045009
负责人：
高木智
金额：
$ 3.71万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan (2006)The University of Tokyo (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

組織幹細胞のひとつである造血幹細胞の増幅及び維持の分子機構について、造血幹細胞の顕著な増加と造血能亢進がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnk欠損マウスを起点とし、幹細胞が未分化のまま増加する分子機構、制御破綻過程を解析した。Lnk依存性制御機構による造血幹細胞の増幅及び機能制御の解明を目指した。1.造血幹細胞の増幅・維持におけるLnkファミリー蛋白質の標的分子群:造血幹細胞のアポプトーシス阻害や増幅に関与するシグナル系として、c-Mp1トロンボポイエチン(TPO)受容体系に注目し検討した。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進が、トロンボポイエチン欠損下ではかなり正常化することをLnk/TPO重複欠損マウスを作成して確認した。また、無血清培養系を用いてLnk欠損造血幹細胞ではTPO依存性の増殖が亢進しており、TPO単独刺激でも自己複製がみられることを明らかにした。2.Lnkファミリー蛋白質の細胞骨格系制御への関与機構とその細胞機能への影響:Lnkファミリー蛋白質が細胞骨格制御にも関与することを示すデータを得ているので、そのシグナル伝達の分子機構について、また細胞接着及び細胞遊走制御機構との関係について解析した。Lnk欠損血小板は、フィブリノーゲン上で野生型血小板が示すラミリポディア形成を主とする形態を示さず、フィロポディア優位な形態を示すことを明らかにし、その分子機構について生化学的な解析を行なった。Lnkがアクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、接着分子からの刺激受容系において制御機能を発揮していることを明らかにした。

从缺乏抑制性适配器蛋白LNK的小鼠中分析了造血干细胞的扩增和维持的分子机制，这是组织干细胞之一，这些小鼠的血型干细胞显着增加，并增加了造血活性的增加，血肿活性增加，以及分子机制和在该干细胞中均不适合含量的对照失效。我们旨在通过LNK依赖性调节机制来阐明造血干细胞的扩增和功能控制。 1。在扩增和维持造血干细胞的LNK家族蛋白的靶分子组：我们专注于C-MP1血小板蛋白（TPO）受体系统，作为参与抑制造血干细胞凋亡的信号系统。通过创建LNK/TPO重叠的小鼠，在血栓蛋白缺乏症下，LNK/TPO重叠不足的小鼠被证实，该小鼠的造血干细胞的增加和多动症被显着归一化。此外，使用无血清培养系统，在LNK缺陷型造血干细胞中增强了TPO依赖性增殖，即使仅刺激TPO，也观察到自我更新。 2。LNK家族蛋白在细胞骨架调节中的机制及其对细胞功能的影响：已经获得数据表明LNK家族蛋白也参与了细胞骨架调节，并分析了信号传导的分子机制及其与细胞粘附和细胞迁移控制机制的分子机制。据表明，缺乏LNK的血小板并未表现出主要由野生型血小板在纤维蛋白原上显示的形态，但是对其分子机制的生化分析表现出明显的形态，并且进行了生化分析。已经表明，LNK可能参与了肌动蛋白细胞骨架系统的调节，并且它通过粘附分子在刺激受体系统中发挥调节功能。