造血幹細胞の抑制性シグナル制御分子とその修飾による造血能増強

造血干细胞抑制性信号控制分子及其修饰增强造血能力

基本信息

批准号：
17045009
负责人：
高木智
金额：
$ 3.71万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan (2006)The University of Tokyo (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

組織幹細胞のひとつである造血幹細胞の増幅及び維持の分子機構について、造血幹細胞の顕著な増加と造血能亢進がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnk欠損マウスを起点とし、幹細胞が未分化のまま増加する分子機構、制御破綻過程を解析した。Lnk依存性制御機構による造血幹細胞の増幅及び機能制御の解明を目指した。1.造血幹細胞の増幅・維持におけるLnkファミリー蛋白質の標的分子群:造血幹細胞のアポプトーシス阻害や増幅に関与するシグナル系として、c-Mp1トロンボポイエチン(TPO)受容体系に注目し検討した。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進が、トロンボポイエチン欠損下ではかなり正常化することをLnk/TPO重複欠損マウスを作成して確認した。また、無血清培養系を用いてLnk欠損造血幹細胞ではTPO依存性の増殖が亢進しており、TPO単独刺激でも自己複製がみられることを明らかにした。2.Lnkファミリー蛋白質の細胞骨格系制御への関与機構とその細胞機能への影響:Lnkファミリー蛋白質が細胞骨格制御にも関与することを示すデータを得ているので、そのシグナル伝達の分子機構について、また細胞接着及び細胞遊走制御機構との関係について解析した。Lnk欠損血小板は、フィブリノーゲン上で野生型血小板が示すラミリポディア形成を主とする形態を示さず、フィロポディア優位な形態を示すことを明らかにし、その分子機構について生化学的な解析を行なった。Lnkがアクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、接着分子からの刺激受容系において制御機能を発揮していることを明らかにした。

关于造血干细胞（一种组织干细胞）扩增和维持的分子机制，从抑制性接头蛋白Lnk缺陷的小鼠开始，显示出造血干细胞显着增加和造血活性增强，我们有研究了干细胞在保持未分化状态下增殖的分子机制，并分析了其控制分解过程。我们的目的是通过 Lnk 依赖性控制机制阐明造血干细胞的扩增和功能控制。 1.Lnk家族蛋白在造血干细胞扩增和维持中的靶分子：我们重点关注c-Mp1血小板生成素（TPO）受体系统作为参与造血干细胞凋亡抑制和扩增的信号系统。我们创建了Lnk/TPO双缺陷小鼠，并证实由Lnk缺陷引起的造血干细胞的增加和功能亢进在血小板生成素缺陷中显着正常化。此外，使用无血清培养系统，我们发现 Lnk 缺陷的造血干细胞即使仅用 TPO 刺激，也表现出增强的 TPO 依赖性增殖和自我更新。 2.Lnk家族蛋白参与细胞骨架系统调节的机制及其对细胞功能的影响：由于我们已经获得数据表明Lnk家族蛋白也参与细胞骨架调节，因此我们对信号转导的分子机制也进行了分析。细胞粘附与细胞迁移控制机制之间的关系。我们发现，Lnk 缺陷的血小板并不表现出野生型血小板在纤维蛋白原上表现出的基于片状伪足的形态，而是表现出以丝状伪足为主的形态，并对其分子机制进行了生化分析。我们证明Lnk可能参与肌动蛋白细胞骨架系统的调节，并揭示其在粘附分子的刺激受体系统中发挥调节功能。