リンパ球前駆制御及び幹細胞の産生・維持機構と免疫監視機構の再生制御

淋巴细胞祖细胞控制、干细胞产生/维持机制、免疫监视机制的再生控制

基本信息

批准号：
17047010
负责人：
高木智
金额：
$ 5.82万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan (2006)The University of Tokyo (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫監視機構の主体となるリンパ球の発生・分化について、造血幹細胞やリンパ球前駆細胞の増幅分化制御機構及び増幅の場に注目して解析し、免疫監視機構の再生や強化法への基盤確立を試みた。Lnkは、その欠損によって造血幹細胞の増加及び機能亢進が生じることから、造血幹細胞の新しい抑制性制御機構を担う分子であることが明らかになってきている。これまでにLnk阻害体を開発し、その免疫監視機構の再生・制御への応用の可能性を検討した。本年度はさらにLnk依存性制御系の作用機序について解析を進めた。Lnk欠損により造血幹細胞の増加に至る分子機構、白血病化することなく増加する過程の解析を試みた。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進には、トロンボポイエチン(TPO)受容体からのシグナル増強が大きく関与することをLnk/TPO重複欠損マウスの作成ならびに種々の培養系や生化学的解析により明らかにした。骨髄移植モデル系にてLnkの一過性阻害でも造血前駆細胞の生着能が亢進することを示しており、またTPO欠損下でLnk欠損の影響は相当に減弱するものの消失はせず、他機構の関与が依然考えられた。Lnkファミリー蛋白質が、アクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、Lnk欠損造血前駆細胞、脾臓B細胞、血小板などの細胞外基質上での細胞動態に変化がみられること、細胞外基質や接着分子からの刺激受容系において変化が生じていることを明らかにし、免疫監視機構維持における新しい制御機構を示した。

我们将分析作为免疫监视系统主体的淋巴细胞的发育和分化，重点关注控制造血干细胞和淋巴祖细胞扩增和分化的机制以及扩增位点，并建立我尝试过的再生和加强免疫监视系统方法的基础。现已明确，Lnk 是一种负责造血干细胞新抑制控制机制的分子，因为它的缺陷会导致造血干细胞增加和过度活跃。到目前为止，我们已经开发了Lnk抑制剂并研究了它们应用于免疫监视机制再生和调节的可能性。今年，我们进一步分析了Lnk依赖控制系统的作用机制。我们试图分析Lnk缺陷导致造血干细胞增多的分子机制，以及不患白血病时造血干细胞数量增加的过程。 Lnk/TPO双缺陷小鼠的产生以及各种培养系统和生化分析表明，血小板生成素（TPO）受体的信号增强与Lnk缺陷引起的造血干细胞的增加和功能亢进有很大关系。在骨髓移植模型系统中，已显示即使短暂抑制Lnk也会增强造血祖细胞的植入能力，并且Lnk缺乏的影响在TPO缺乏下显着减弱，但不会消失，以及其他的参与该组织仍在考虑之中。 Lnk家族蛋白可能参与肌动蛋白细胞骨架系统的调节，以及Lnk缺陷的造血祖细胞、脾B细胞、血小板等细胞外基质上细胞动力学的变化。我们揭示了刺激受体发生的变化系统由粘附分子和粘附分子组成，并展示了维持免疫监视系统的新控制机制。