リンパ球前駆制御及び幹細胞の産生・維持機構と免疫監視機構の再生制御

淋巴细胞祖细胞控制、干细胞产生/维持机制、免疫监视机制的再生控制

基本信息

批准号：
17047010
负责人：
高木智
金额：
$ 5.82万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan (2006)The University of Tokyo (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫監視機構の主体となるリンパ球の発生・分化について、造血幹細胞やリンパ球前駆細胞の増幅分化制御機構及び増幅の場に注目して解析し、免疫監視機構の再生や強化法への基盤確立を試みた。Lnkは、その欠損によって造血幹細胞の増加及び機能亢進が生じることから、造血幹細胞の新しい抑制性制御機構を担う分子であることが明らかになってきている。これまでにLnk阻害体を開発し、その免疫監視機構の再生・制御への応用の可能性を検討した。本年度はさらにLnk依存性制御系の作用機序について解析を進めた。Lnk欠損により造血幹細胞の増加に至る分子機構、白血病化することなく増加する過程の解析を試みた。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進には、トロンボポイエチン(TPO)受容体からのシグナル増強が大きく関与することをLnk/TPO重複欠損マウスの作成ならびに種々の培養系や生化学的解析により明らかにした。骨髄移植モデル系にてLnkの一過性阻害でも造血前駆細胞の生着能が亢進することを示しており、またTPO欠損下でLnk欠損の影響は相当に減弱するものの消失はせず、他機構の関与が依然考えられた。Lnkファミリー蛋白質が、アクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、Lnk欠損造血前駆細胞、脾臓B細胞、血小板などの細胞外基質上での細胞動態に変化がみられること、細胞外基質や接着分子からの刺激受容系において変化が生じていることを明らかにし、免疫監視機構維持における新しい制御機構を示した。

我们分析了淋巴细胞的发育和分化，这是免疫监测机制的主要成分，并注意了控制造血干细胞和淋巴细胞祖细胞的扩增和分化的机制，并试图为免疫机制的再生和增强基础和增强机制建立基础。由于LNK的缺乏会导致造血干细胞的增加和过度功能，因此很明显，这是一种扮演造血干细胞的新抑制调节机制的分子。迄今为止，已经开发了LNK抑制剂，并研究了其将其应用于再生和控制其免疫监视机制的可能性。今年，我们进一步分析了LNK依赖性调节系统的作用机理。我们试图分析导致由于LNK缺乏引起的造血干细胞增加的分子机制，以及没有白血病的过程。 LNK/TPO重复缺乏小鼠以及各种培养系统和生物化学分析的创建表明，由LNK缺乏引起的造血干细胞的增加和多动与来自血栓素（TPO）受体的信号增强相关。在骨髓移植模型系统中，LNK的瞬时抑制会增强造血祖细胞的植入，尽管在TPO缺乏下，LNK缺乏的作用显着降低，但它并没有消失，并且仍然认为其他机制的参与。 It shows that Lnk family proteins may be involved in the regulation of the actin cytoskeleton system, and revealed that changes in cell dynamics on extracellular matrix such as Lnk-deficient hematopoietic progenitor cells, spleen B cells, platelets, and changes occur in stimulation receptor systems from extracellular matrix and adhesion molecules, indicating a new regulatory mechanism for maintaining the immune监视机制。