IL-5/好酸球/脂質代謝軸を介する新規炎症抑制機構の解明と制御

IL-5/嗜酸性粒细胞/脂质代谢轴介导的新型炎症抑制机制的阐明和调节

基本信息

批准号：
22K07142
负责人：
高木智
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07142/
关键词：
炎症好酸球脂質代謝物サイトカインアレルギー

项目摘要

好酸球はその細胞障害性メディエーターにより寄生虫感染防御やアレルギー性炎症の病態形成に働くことが知られている。加えて、近年、免疫及び種々の生体応答において新しい制御機能を担うことが報告されてきている。本研究では、IL-5及び好酸球から未知の脂質代謝軸を介する新規の免疫応答制御機構、炎症抑制及び消退機構を解明し炎症制御法の確立に資することを目指す。慢性炎症疾患モデルの解析から、接触皮膚炎や大腸炎の抑制または消退過程に関わる候補分子を同定した。現時点では脂質代謝活性を有することが報告されているが、炎症や組織修復への関与は全く不明である。これを起点として、炎症組織における生理作用、標的細胞群、基質となる分子群ならび標的制御系を明らかにする。当該候補遺伝子欠損及び野生型マウスより採取した骨髄細胞を移入した骨髄キメラを作成し検討した。当該遺伝子の発現は皮膚組織で報告されていたが、これまで知られていなかった血球細胞での発現が炎症抑制または消退に関与することがわかった。皮膚炎誘導時に抗IL-5抗体を投与することにより当該遺伝子欠損での炎症増悪が観察されなくなることを明らかにした。IL-5欠損との交配を進め、重複欠損マウスにおいては単独欠損と同程度の皮膚炎症が誘導されることから、IL-5反応性細胞が皮膚炎増強の責任細胞であると示唆された。リンパ球を欠くRAG2欠損との交配では重複欠損マウスにおいてRAG欠損に比し皮膚炎が増悪し、IL-5反応性細胞に含まれるB系細胞、抑制性B細胞等は増悪に寄与しないことがわかった。好酸球と脂質代謝系を介すると考えられる新規炎症制御系の存在が示された。

已知嗜酸性粒细胞通过其细胞毒性介质在防御寄生虫感染和过敏性炎症的发病机制中发挥作用。此外，近年来有报道称其在免疫及多种生物反应中发挥新的调节功能。在本研究中，我们旨在通过IL-5和嗜酸性粒细胞未知的脂质代谢轴阐明新的免疫反应控制机制、炎症抑制和消退机制，并为炎症控制方法的建立做出贡献。通过对慢性炎症疾病模型的分析，我们确定了参与接触性皮炎和结肠炎的抑制或消退过程的候选分子。目前已有报道其具有脂质代谢活性，但其参与炎症和组织修复的作用尚不清楚。以此为起点，我们将阐明炎症组织中的生理效应、靶细胞群、底物分子和靶调节系统。通过转染从缺乏候选基因的小鼠和野生型小鼠中收获的骨髓细胞来创建和检查骨髓嵌合体。据报道，该基因在皮肤组织中表达，但人们发现，以前未知的在血细胞中的表达与抑制或消除炎症有关。我们发现，通过在皮炎诱导时施用抗IL-5抗体，没有观察到由于基因缺失而导致的炎症恶化。与 IL-5 缺陷小鼠杂交引起的皮肤炎症与单一缺陷小鼠的程度相同，这表明 IL-5 反应性细胞是皮炎加剧的原因。当与缺乏淋巴细胞的 RAG2 缺陷小鼠杂交时，与 RAG 缺陷小鼠相比，双缺陷小鼠的皮炎恶化，并且 IL-5 反应细胞中包含的 B 谱系细胞、抑制性 B 细胞等对皮炎没有贡献。明白了。证明了一种新的炎症控制系统的存在，该系统被认为是由嗜酸性粒细胞和脂质代谢系统介导的。