IL-5/好酸球/脂質代謝軸を介する新規炎症抑制機構の解明と制御

IL-5/嗜酸性粒细胞/脂质代谢轴介导的新型炎症抑制机制的阐明和调节

基本信息

批准号：
22K07142
负责人：
高木智
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07142/
关键词：
炎症好酸球脂質代謝物サイトカインアレルギー

项目摘要

好酸球はその細胞障害性メディエーターにより寄生虫感染防御やアレルギー性炎症の病態形成に働くことが知られている。加えて、近年、免疫及び種々の生体応答において新しい制御機能を担うことが報告されてきている。本研究では、IL-5及び好酸球から未知の脂質代謝軸を介する新規の免疫応答制御機構、炎症抑制及び消退機構を解明し炎症制御法の確立に資することを目指す。慢性炎症疾患モデルの解析から、接触皮膚炎や大腸炎の抑制または消退過程に関わる候補分子を同定した。現時点では脂質代謝活性を有することが報告されているが、炎症や組織修復への関与は全く不明である。これを起点として、炎症組織における生理作用、標的細胞群、基質となる分子群ならび標的制御系を明らかにする。当該候補遺伝子欠損及び野生型マウスより採取した骨髄細胞を移入した骨髄キメラを作成し検討した。当該遺伝子の発現は皮膚組織で報告されていたが、これまで知られていなかった血球細胞での発現が炎症抑制または消退に関与することがわかった。皮膚炎誘導時に抗IL-5抗体を投与することにより当該遺伝子欠損での炎症増悪が観察されなくなることを明らかにした。IL-5欠損との交配を進め、重複欠損マウスにおいては単独欠損と同程度の皮膚炎症が誘導されることから、IL-5反応性細胞が皮膚炎増強の責任細胞であると示唆された。リンパ球を欠くRAG2欠損との交配では重複欠損マウスにおいてRAG欠損に比し皮膚炎が増悪し、IL-5反応性細胞に含まれるB系細胞、抑制性B細胞等は増悪に寄与しないことがわかった。好酸球と脂質代謝系を介すると考えられる新規炎症制御系の存在が示された。

嗜酸性粒细胞被称为寄生虫感染的保护剂，并通过其细胞毒性介质形成过敏性炎症的病理。此外，近年来，据报道，它负责免疫和各种生物学反应的新调节功能。这项研究旨在阐明通过IL-5和嗜酸性粒细胞中未知的脂质代谢轴抑制免疫反应控制，抑制和回归的新机制，并有助于建立炎症控制方法。对慢性炎症疾病模型的分析确定了参与抑制或消除接触性皮炎和结肠炎的候选分子。目前，据报道它具有脂质代谢活性，但是它参与炎症和组织修复是完全未知的。从此开始，我们将阐明炎症组织，靶细胞，底物分子和靶向调节系统的生理影响。通过从候选基因缺乏的野生型小鼠中收集的骨髓细胞转染骨髓细胞来产生骨髓嵌合体。尽管在皮肤组织中报告了基因的表达，但发现以前在血细胞中未知的表达参与抑制或消退。发现在诱导皮肤炎期间，抗IL-5抗体的给药可防止遗传缺陷的存在导致炎症加剧。进行了IL-5缺乏的交配，并使皮肤炎症与小鼠单个缺乏症的水平相同，这表明IL-5反应性细胞负责增强皮肤炎。发现与RAG缺乏相比，缺乏淋巴细胞的RAG2缺乏症的交配使缺乏重叠缺陷的小鼠的皮炎加剧，而B-linege细胞和抑制性B细胞中包含的IL-5-反应性细胞中包含的抑制性B细胞并未有助于恶化。已经显示了被认为是通过嗜酸性粒细胞和脂质代谢系统介导的新型炎症控制系统的存在。