Bリンパ球の分化・活性化におけるゲノム機能変換の遺伝情報DECODE回路解明

阐明B淋巴细胞分化和激活过程中基因组功能转换的遗传信息解码电路

基本信息

批准号：
18055013
负责人：
清水章
金额：
$ 5.25万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18055013/
关键词：
抗体遺伝子クラススイッチ転写制御 Id2 NFκB ヒストンアセチル化 Pax5 Bc16 Bcl6

项目摘要

細胞がその機能を果たすためには数多くの遺伝子が協調して働く必要があり、それらの遺伝子の発現が適切に制御されることが不可欠である。個々の遺伝子が特定の転写因子などによる、詳細な制御を受けるためには、その遺伝子を含む広範な領域全体が、ある意味ではグローバルな制御を受ける必要がある。そのような制御にともなって、クロマチンあるいは染色体の部分構造が変化することが知られており、このような構造の変化によって初めて転写因子などがその標的とする遺伝子に接近できると想定されている。このような遺伝子、あるいは染色体領域の状態は、通常細胞の増殖では維持されるが、細胞が分化する場合などには動的に変化する。免疫系では、抗原受容体の遺伝子において単なる遺伝子発現の制御に留まらず、組換えや突然変異導入というゲノムそのものの変換を伴う機構がその機能発現と細胞分化に重要な役割をもっている。本研究は、Bリンパ球の初期分化、活性化、最終分化それぞれの過程に重要な機能を果たしている遺伝子座、ことに抗体遺伝子の組換えをモデル系として遺伝情報のデコードとクロマチン修飾などによるエピゲノム性調節制御との回路を解明することを目指している。その結果、この遺伝子組換えに必須な因子であるAIDの遺伝子発現を調節し、あるいは組換えの標的特異性と組換えの場を制御する因子としてPax5、E2A、SIP、NFκ B、IRF4、Runxl-3などが同定され、これらがTGFβ1シグナルの下流で作用するId2とともに、エピゲノム性調節制御の回路を形成していることが明らかになった。また、これらの因子群は、2次、3次リンパ組織のダイナミックな構築変化・形成による微小環境の影響を受け、時には冗長な、時には相反する機能を発現し、その制御を複雑化していることも判明した。同時に、これらの因子の発現が微小環境形成に影響を与えていることが判明した。加えてこればで培養条件下では効率よく誘導することが困難であったIgAへのクラススイッチ組換えを誘導する刺激の組み合わせを明らかにできた。

为了使细胞发挥其功能，许多基因需要协同工作，并且适当控制这些基因的表达至关重要。为了使单个基因受到特定转录因子的详细控制，从某种意义上说，包含该基因的整个广泛区域必须受到全局控制。已知这样的调节引起染色质或染色体的部分结构的变化，并且推测这样的结构变化使得转录因子等能够接近其靶基因。这些基因或染色体区域的状态通常在细胞增殖过程中保持不变，但在细胞分化时动态变化。在免疫系统中，涉及基因组本身转化的机制，例如重组和突变引入，在抗原受体基因的功能表达和细胞分化中发挥着重要作用，而不是简单地控制基因表达。本研究旨在以抗体基因重组为模型系统，通过遗传信息解码和染色质修饰来研究在B淋巴细胞的初始分化、激活和最终分化过程中发挥重要作用的遗传位点，特别是表观基因组。阐明性别调节控制电路。结果，鉴定出Pax5、E2A、SIP、NFκB、IRF4和Runxl调节AID的基因表达，AID是基因重组的重要因素，或控制重组的靶特异性和位点-3等。很明显，这些与作用于 TGFβ1 信号下游的 Id2 一起形成了表观基因组调控电路。此外，这些因素还受到二级和三级淋巴组织动态结构变化和形成所引起的微环境的影响，有时表现出多余的、有时相互矛盾的功能，使得它们的控制变得复杂。同时，发现这些因子的表达会影响微环境的形成。此外，我们还能够识别出诱导类别转换重组为 IgA 的刺激组合，而这在培养条件下很难有效诱导。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

IL-21 induces inhibitor of differentiation 2 (Id2) and leads to complete abrogation of anaphylaxis in mice.

IL-21 诱导分化抑制剂 2 (Id2) 并导致小鼠过敏反应完全消除。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Immunol 179
影响因子：
0
作者：
Kishida T;Hiromura Y;Shin-Ya M;Asada H;Kuriyama H;Sugai M;Shimizu A;Yokota Y;Hama T;Imanishi J;Hisa Y;Mazda O.
通讯作者：
Mazda O.

Enhanced anti-fibrotic activity of plasmid DNA expressing small interference RNA for TGF-β type H receptor for a mouse model of obstructive nephropathy by cationized gelatin prepared from different amine compounds.

由不同胺化合物制备的阳离子明胶增强了表达TGF-β H型受体小干扰RNA的质粒DNA的抗纤维化活性，用于梗阻性肾病小鼠模型。