遺伝子組換えを標的としたアレルギー制御の可能性検索

寻找针对基因重组的过敏控制的可能性

基本信息

批准号：
18659086
负责人：
清水章
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659086/
关键词：
抗体遺伝子クラススイッチ転写制御 Id2 IRF4 ヒストンアセチル化 Pax5 Bcl6

项目摘要

I型アレルギーはアレルゲンがマスト細胞上に発現する高親和性受容体に結合した特異的IgE抗体と結合し、これを引き金にして放出される各種メディエーターにより惹起される急性反応でり、その根本的原因となるIgE抗体は、抗原への特異性を保ちつつ定常部の遺伝子を組換える、クラススイッチ組換えによってはじめて産生される。クラススイッチの遺伝子組換には、特異的な組換え因子であるAIDが必須であるが、この発現によって全ての組換え標的が等しく組換えを起こすわけではなく、抗原の種類や侵入経路に応じて産生されるリンホカインなどによる調節を受け、最もふさわしいクラス・アイソタイプのH鎖定常部遺伝子が標的となって組換えが進行する。この標的遺伝子の特異性は組換えに先だって起こる転写(germline転写、以下GT)によって調節されている。IgEへのクラススイッチ組換えは極めて緻密に制御されており、正常な個体におけるその濃度はIgGに比べ10万分の1以下に抑えられているが、アレルギーの根本治療としてIgEへのクラススイッチ組換えを特異的かつ効果的に抑制できるものは未だ開発されていない。本研究では、本研究代表者らのこれまでの成果から巧妙に制御されていることが明らかにされた、クラススイッチ組換えの標的遺伝子特異性をつかさどる因子や組換えの場に介入することがアレルギー制御の根本的標的になり得るかを検討し、その可能性を追究する糸口を切り開くことを目指した。その結果、このGTと組換えの場を制御する因子としてNF_KB、IRF4が同定され、これらがTGFβ1シグナルの下流で作用するId2とともに、創薬標的となりうること、ならびに2次リンパ組織のダイナミックな構築変化と3次リンパ組織の形成による微小環境(場の制御)がTh2ドミナンスの解除によるアレルギー抑制の重要な要素となりうることを明らかにした。

I 型过敏是过敏原与肥大细胞上表达的高亲和力受体结合的特异性 IgE 抗体结合时释放的各种介质引起的急性反应。引起的 IgE 抗体首次通过类别转换重组产生，其中涉及重组常数。区域基因，同时保持抗原特异性。 AID是一种特异性重组因子，对于类别转换基因重组至关重要，但AID的表达并不对所有重组靶标均等地引起重组，它取决于抗原的类型和针对重链的入侵途径。受重组体产生的淋巴因子调节的最合适类别/同种型的恒定区基因。该靶基因的特异性受到重组之前发生的转录（种系转录，以下简称 GT）的调节。 IgE 的类别转换重组受到极其精确的调节，其在正常个体中的浓度被抑制到 IgG 的 1/100,000 倍以下，但 IgE 的类别转换重组是过敏的根本治疗方法，没有什么可以特异性且有效地抑制这一点。尚待开发。在本研究中，我们将研究控制类别转换重组的靶基因特异性的因素以及干预重组位点的因素，根据主要研究者和他的同事的研究结果，这些因素已被证明可以被巧妙地调控。我们研究了它是否可以成为过敏控制的一个基本目标，并旨在为追求这种可能性开辟一条线索。结果，NF_KB和IRF4被确定为控制GT和重组场的因子，并且发现它们与作用于TGFβ1信号下游的Id2一起可以成为药物发现以及动态构建的靶标。研究表明，微环境（场控制）的变化和三级淋巴组织的形成可能是通过释放Th2优势来抑制过敏的重要因素。