がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果

溶血脂信号分子受体药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用

基本信息

批准号：
18015007
负责人：
岡島史和
金额：
$ 6.78万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。

溶血磷脂酸（LPA）是一种溶脂分子，强烈促进癌细胞的运动。另一方面，1-磷酸盐（S1P）抑制LPA的细胞迁移活性。我们还发现β-肾上腺素能激动剂也抑制了LPA反应。在这项研究中，我们分析了这些新型LPA作用的抑制信号，以及我们发达的LPA受体拮抗剂KI16425的体内作用分析。结果，体外：（1）S1P通过神经胶质瘤细胞中的S1P2受体抑制LPA的细胞迁移和侵袭。通过S1P2受体对抑制作用的分析，特别是在Rho介导的RAC途径上的分析证实，LPA不激活RhoA，而是S1P刺激激活了RhoA。（2）此外，对P115RHOGEF的RGS蛋白过表达的实验，该蛋白通过主要的负RhoA和G_ <12/13>阻断信号，这表明S1P2受体通过G_ <12/13>/Rhoa抑制RAC。（3）当在多个神经胶质瘤细胞中分析S1P的PTEN表达和迁移抑制反应时，在U87MG和1321N1星形胶质细胞瘤中也证实了S1P的显着抑制作用，这些抑制不表达PTEN。因此，人们认为最近报道的PTEN对于S1P2作用至关重要，而胶质瘤并非如此。（4）β-激动剂还通过抑制RAC抑制细胞迁移，这表明CAMP/RAP而不是Rhoa参与了这种作用。我们目前正在促进详细分析。在这方面，CAMP磷酸二酯酶抑制剂Cilostazole也抑制了迁移。体内：（5）在3-4周后观察到腹膜传播，当时胰腺癌细胞YAPC-PD腹膜内腹膜内腹膜内进行。我们已经观察到，施用KI16425会稍微增加生存率，并且意义重大，显然会抑制肝脏侵袭（或转移）。但是，生存没有巨大的变化，因此我们想进一步考虑实验条件。将来，预计将应用于包括LPA受体拮抗剂在内的神经胶质瘤治疗，以及S1P2受体激动剂和与CAMP相关的药物。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担

LPA受体在胰腺癌细胞迁移中的作用

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
小町麻由美;戸村秀明;岡島史和
通讯作者：
岡島史和

HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate.

脑脊液中的 HDL 样脂蛋白通过脂蛋白相关的 1-磷酸鞘氨醇影响神经细胞活性。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Biochem. Biophys. Res. Commun. 359
影响因子：
0
作者：
Malchinkhuu. E;Sato K;Maehama T;Mogi C;Tomura H;Ishiuchi S;Yoshimoto Y;Kurose H;and Okajima;F;Alatangaole Damirin;Koichi Sato
通讯作者：
Koichi Sato

S1P is unlikely to utilize PTEN-dependent pathway in S1P_2 receptor-mediated inhibitory action on glioma cell migration

S1P不太可能在S1P_2受体介导的神经胶质瘤细胞迁移抑制作用中利用PTEN依赖性途径