膵臓癌の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸アンタゴニストの治療効果

溶血磷脂酸拮抗剂对胰腺癌侵袭转移的治疗作用

• 批准号: 16023215
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023215/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; 細胞運動; 膵臓癌細胞; LPAアンタゴニスト; YAPC-PD; 細胞遊走; 腹水; Ki16425

生理活性リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)はG蛋白連関受容体リガンドとして機能する。LPA受容体として、現在までEDG-2/LPA1,EDG-4/LPA4,EDG-7/LPA3,GPR23/LPA4の4種のG蛋白連関受容体が同定されている。生体に広く分布し細胞運動、接着、増殖、生存、アポトーシスなど細胞の基本的な生命活動を制御していると考えられている。我々はこの中で、LPA1、LPA3に特異性を示すLPA受容体アンタゴニストKi16425を開発した(Ohta, H. et al Mol.Pharmacol.2003)。本研究では、膵臓癌患者腹水中の癌細胞運動亢進物質がLPAである可能性を検証し、このLPA作用の受容体サブタイプ同定、さらに、インビトロでの細胞増殖、浸潤などに対する新規LPAアンタゴニスト効果を調べ、LPAアンタゴニストの抗癌剤としての有用性を解析した(Yamada, T. et al. JBC 2004)。その結果、(1)9名の膵臓がん患者腹水中に血中濃度より10倍以上高濃度のLPAを検出した。(2)ボイデンチャンバー法により細胞遊走活性を測定すると、膵臓癌細胞(YAPC-PD、PK-1、PK-9,、Panc-1、BxPC-3、CFPAC-1、HPAC)はLPA、膵臓癌患者腹水に応答して細胞遊走を引起すが、この作用はLPA受容体アンタゴニストKi16425処理により、著明に抑制された。また、この作用はLPA1受容体特異的siRNAでも著明に抑制され、この細胞遊走作用はLPA1を介していると推定された。(3)同様にトランスウエルを用いた浸潤活性(マトリゲルコート膜の透過能)を測定したところ、Ki16425はLPA、膵臓癌患者腹水による浸潤活性を著明に抑制した。このように、癌性腹水中の癌細胞運動亢進物質としてLPAを同定した。LPA受容体アンタゴニストKi16425、LPA1受容体特異的siRNAは少なくともインビトロにおける膵臓癌細胞の運動制御に有効であると結論された。

溶血磷脂酸（LPA）是一种生理活性的溶物磷脂，用作G蛋白连接的受体配体。迄今为止，已经将四种类型的G蛋白连接受体鉴定为LPA受体：EDG-2/LPA1，EDG-4/LPA4，EDG-7/LPA3和GPR23/LPA4。它被广泛分布在生物体中，被认为调节基本的细胞生命活动，包括细胞运动，粘附，增殖，生存和凋亡。其中，我们开发了LPA受体拮抗剂KI16425，该拮抗剂具有LPA1和LPA3的特异性（Ohta，H。et alMol。pharm.pharmacol。2003）。在这项研究中，我们研究了LPA是胰腺癌患者腹水中的过度动力剂的可能性，并研究了这种LPA作用的受体亚型，以及新型LPA拮抗剂对体外的细胞增殖和侵袭的影响，并分析了LPA拮抗剂（Yamancagad）的lpa抗体（yamancers）（yamancand）（yamancand）。结果，（1）在9例胰腺癌患者的腹水中检测到的LPA浓度比血液水平高10倍以上。 （2）当通过Boyden腔室法测量细胞迁移活性时，胰腺癌细胞（YAPC-PD，PK-1，PK-9，PK-9，PANC-1，BXPC-3，CFPAC-1，HPAC，HPAC，HPAC）响应于LPA响应LPA对LPA和腹水的迁移。 LPA1受体特异性siRNA也明显抑制了这种作用，据估计，这种细胞迁移效应是通过LPA1介导的。 （3）类似地，当使用Transwell测量侵入性活性（母质涂层膜的渗透性）时，KI16425显着抑制了胰腺癌患者LPA和腹水的侵入性活性。因此，LPA被确定为癌细胞腹水中的癌细胞运动增强子。得出的结论是，LPA受体拮抗剂KI16425（一种LPA1受体特异性siRNA）至少在体外有效控制胰腺癌细胞的运动控制。

项目成果

Effects of interleukin-1beta and prostaglandin E2 on prostaglandin D synthase production in cultivated rat leptomeningeal cells.

IL-1β 和前列腺素 E2 对培养大鼠软脑膜细胞中前列腺素 D 合酶产生的影响。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Cereb Blood Flow Metab. 24
• 作者: Muraki T;Fujimori K;Ishizaka M;Ohe Y;Urade Y;Okajima F;Ishikawa K.
• 通讯作者: Ishikawa K.

Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins.

• DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.08.024
• 发表时间: 2005
• 期刊: Atherosclerosis
• 影响因子: 5.3
• 作者: Bo Zhang;H. Tomura;A. Kuwabara;Takao Kimura;Shin-Ichiro Miura;Keita Noda;F. Okajima;K. Saku