リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略

针对癌细胞迁移/侵袭反应的溶血磷脂酸抑制系统的癌症治疗策略

基本信息

批准号：
20015008
负责人：
岡島史和
金额：
$ 7.04万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

リゾホスファチジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々は15万種の化合物からLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索し、β-アドレナン受容体/cAMP系がLPA1受容体シグナルを著明に抑制することを見いだした。そこで、本研究ではLPA1受容体に対して抑制的に作用するKi16425が実際にインビボでも癌治療に有効であるかどうか、また、LPA1受容体に対するβ-アドレナン受容体/cAMP系の抑制機構の詳細を解析した。(1)膵臓癌細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3～4週間後に腹膜播種が観察される。LPA1アンタゴニスト(Ki16425)を経口投与し、生存状態と腹膜播種、固形腫瘍形成の程度を測定したところ、Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察した。(2)グリオーマにおいてβ-アドレナリン/cAMPはLPAによる遊走、浸潤を抑制する。そのメカニズムを解析した。PTEN欠損のグリオーマではβ-アドレナリンによつ抑制作用が観察されないことから、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。詳細な解析の結果、cAMP/Epac/Rap1を活性化し、PTENが活性化され、PI3キナーゼ依存性のRac1の活性低下、細胞遊走抑制を引き起こしていると推定された。

溶血磷脂酸（LPA）是具有极为简单结构的脂质分子，但是癌细胞增殖和运动的重要调节剂。我们已经成功地从150,000种化合物开发了LPA受体拮抗剂（KI16425），并发现该LPA拮抗剂显着抑制了胰腺癌细胞的迁移和侵入性活性，这些胰腺神经胶质瘤高度侵入性。我们还探讨了除了受体拮抗剂以外的LPA1受体介导的迁移和侵入性反应的抑制信号，并发现β-肾上腺受体/cAMP系统显着抑制了LPA1受体信号。因此，在这项研究中，我们分析了对LPA1受体作用的Ki16425实际上在体内有效，以及β-肾上腺受体/cAPP系统的LPA1受体的抑制作用的细节。（1）在腹膜腔时将胰腺癌细胞YAPC-PD施用到裸鼠后3-4周观察到腹膜传播。当口服口服LPA1拮抗剂（KI16425）并测量生存状况，腹膜传播以及实体瘤形成的程度时，我们观察到KI16425的施用略微增加了生存期，并且，均清楚地抑制了肝脏入侵（或转移）。（2）β-肾上腺素/cAMP抑制LPA在神经胶质瘤中的迁移和侵袭。分析了该机制。在PTEN缺陷型神经胶质瘤中未观察到β-肾上腺素能神经胶质瘤的抑制作用，这表明PTEN参与β-肾上腺素能作用。详细的分析表明，它激活CAMP/EPAC/RAP1，激活PTEN，导致RAC1活性中PI3激酶依赖性降低并抑制细胞迁移。