骨リモデリングにおけるプロトン感知性G蛋白質共役受容体の役割

质子敏感 G 蛋白偶联受体在骨重塑中的作用

• 批准号: 08F08129
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08129/
• 关键词: 骨芽細胞; 破骨細胞; G蛋白質共役受容体; OGR1; OGR1欠損マウス; 骨密度; 骨リモデリング; 骨代謝; 細胞外pH; プロスタグランジン; COX-2

骨量の変化は骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって調節されている。例えば、破骨細胞機能が骨芽細胞機能より相対的に強まると骨粗鬆症になる。この骨リモデリングにおいて細胞外プロトン(pH)が重要な役割を担っていることは古くから知られているがその作用機構の詳細は不明である。OGR1ファミリーG蛋白質共役受容体(TDAG8、OGR1、GPR4、G2A)は私達を含む国内外のグループによって細胞外プロトンを感知することが明らかにされた。私達は最近OGR1ファミリー欠損マウスの作成に成功した。そこで、本研究では受容体ノックダウン細胞、欠損マウスを用い、このOGR1ファミリーの骨リモデリングにおける役割を解析した。マウス骨髄細胞をCSF-1、RANKLで処理するは破骨細胞に分化するが、その際(酒石酸耐性ホスファターゼ陽性と多核形成で判定)にはOGR1の発現が伴っている。そこで、細胞外pHを変化させた時にOGR1の発現と破骨細胞の分化がどのように変化するかを観察した。細胞外pH低下により、破骨細胞の分化が進行することが期待されたが、意外にも著明な変化は観察されなかった。今後、さらに詳細な解析が必要である。受容体欠損マウスを用い個体レベルの骨密度を測定した。OGR1欠損マウスでは野生型マウスと比較して骨密度が高い傾向が観察された。従って、OGR1は細胞外pH低下(アシドーシス)による骨密度の低下作用に関与していることが推定された。今後、TDAG8,GPR4欠損マウスでも同様に骨密度、骨計測を行ない、プロトン感知性受容体の骨代謝における役割を特定する。

骨骼质量的变化受成骨细胞诱导的骨形成与破骨细胞诱导的骨吸收之间的平衡调节。例如，骨细胞功能比成骨细胞功能相对强，从而导致骨质疏松症。长期以来，众所周知，细胞外质子（pH）在骨骼重塑中起着重要作用，但其作用机理的细节尚不清楚。 OGR1家族G蛋白偶联受体（TDAG8，OGR1，GPR4，G2A）已显示出包括我们在内的国内和国际群体（包括我们）感知细胞外质子。我们最近成功创建了一个OGR1家族不足的鼠标。因此，在这项研究中，使用受体敲低细胞和缺陷小鼠来分析该OGR1家族在骨重塑中的作用。用CSF-1治疗小鼠骨髓细胞并将RANKL分化为破骨细胞，在这种情况下（通过耐锈蚀性磷酸酶阳性和多核核酸酶确定）OGR1的表达伴随着OGR1的表达。因此，我们观察到改变细胞外pH时，OGR1表达和破骨细胞分化如何变化。尽管预计细胞外pH的减少会在破骨细胞分化中进展，但令人惊讶的是，未观察到显着变化。将来需要进行更详细的分析。使用受体缺陷小鼠测量个体骨密度。与野生型小鼠相比，在OGR1缺陷型小鼠中观察到较高的骨密度。因此，据估计，由于细胞外pH值降低（酸中毒），OGR1参与降低骨密度的作用。将来，将在缺乏TDAG8和GPR4的小鼠中进行骨密度和骨骼测量，并确定质子感应受体在骨代谢中的作用。

项目成果

LPA受容体を介したヒト気道上皮細胞におけるRANTES産生抑制機序

LPA受体介导抑制人气道上皮细胞RANTES产生的机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 松崎晋一;石塚全;川田忠嘉;宇津木光克;砂長則明;久田剛志;土橋邦生;岡島史和;森昌明
• 通讯作者: 森昌明

細胞外pH低下はOGR1を介してヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる

细胞外 pH 值降低通过 OGR1 诱导人支气管平滑肌细胞产生 IL-6

• 发表时间: 2008
• 作者: 一文字功;石塚全;久田剛志;青木悠;森昌明;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells

溶血磷脂酸对类风湿性关节炎患者滑液诱导成纤维细胞样滑膜细胞 COX-2 的刺激作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Immunol 181
• 作者: Nochi H;Tomura H;Tobo M;Tanaka N;Sato K;Shinozaki T;Kobayashi T;Takagishi K;Ohta H;Okajima F;Tamoto K
• 通讯作者: Tamoto K

新規抗炎症脂質メディエーター ResolvinE1のTh2系疾患モデルへの作用

ResolvinE1（一种新型抗炎脂质介质）对 Th2 疾病模型的影响

• 发表时间: 2008
• 作者: 青木悠;久田剛志;川田忠嘉;古賀康彦;宇津木光克;柳谷典子;石塚全;岡島史和;土橋邦生;森昌明
• 通讯作者: 森昌明

細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役型受容体の気管支喘息における役割

使用细胞外质子作为配体的 G 蛋白偶联受体在支气管哮喘中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 青木悠;久田剛志;石塚全;宇津木光克;小野昭浩;古賀康彦;松崎晋一;上出庸介;矢富正清;土橋邦生;森昌朋;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和