G蛋白共役型受容体による癌の浸潤・転移の制御とその分子メカニズム
G蛋白偶联受体控制肿瘤侵袭转移及其分子机制
基本信息
- 批准号:16022225
- 负责人:
- 金额:$ 4.1万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
- 财政年份:2004
- 资助国家:日本
- 起止时间:2004 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
活性化血小板から放出される生理活性リゾリン脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、マウスB16メラノーマ細胞において内因性に発現するG蛋白共役型S1P受容体、S1P2/Edg5サブタイプを介し、in vitroにおいて細胞遊走と細胞外マトリックス浸潤を抑制する。本研究では、B16細胞のC57BL/6マウス皮下接種によるメラノーマ腫瘤形成が、S1Pの連日局所投与により用量依存性に著明に抑制されることを見出した。病理組織学的検討ではS1P投与群においてがん組織の線維性被膜による隔絶と周辺組織への浸潤の欠如が認められた。In vitroにおいてS1PはB16細胞の増殖を抑制しなかった。S1P2/Edg5ノックアウトマウスを用いた検討から、S1Pの抑制効果は宿主側間質細胞ではなくB16細胞の発現するS1P2/Edg5を介し発揮されるものと考えられた。B16細胞にS1P2/Edg5受容体を強発現させ皮下接種するとS1Pの抑制効果に対しより感受性となった。一方、B16細胞にS1P1/Edg1受容体(in vitroにおいてGiを介し細胞遊走・浸潤を促進する)を強発現させると、メラノーマ腫瘤形成がS1P依存性に増強された。これらの知見からin vivoにおいてS1Pはがん細胞が発現する受容体サブタイプ特異的にがんの浸潤、腫瘤形成を促進あるいは抑制することが明らかとなった。さらに、培養血管内皮細胞へのB16細胞の接着・伸展がS1Pにより抑制され、これはS1P_2/Edg5選択的阻害剤により解除されることを見出した。これはS1P_2/Edg5を介する血行性肺転移抑制の分子機構の一端を担うと考えられる。
1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是一种从激活的血小板中释放的生物活性溶血磷脂,通过 G 蛋白偶联 S1P 受体(S1P2/Edg5 亚型)在小鼠 B16 黑色素瘤细胞中激活,该受体在小鼠 B16 黑色素瘤细胞中内源性表达。体外迁移和细胞外基质侵袭。在这项研究中,我们发现,通过每日局部施用S1P,C57BL/6小鼠皮下接种B16细胞引起的黑色素瘤形成以剂量依赖性方式得到显着抑制。组织病理学检查显示,S1P给药组癌组织被纤维包膜隔离,且缺乏对周围组织的侵袭。 S1P在体外不抑制B16细胞的增殖。使用 S1P2/Edg5 敲除小鼠的研究表明,S1P 的抑制作用是通过 B16 细胞而不是宿主基质细胞表达的 S1P2/Edg5 发挥的。当B16细胞强烈表达S1P2/Edg5受体并皮下接种时,它们对S1P的抑制作用变得更加敏感。另一方面,当S1P1/Edg1受体(在体外通过Gi促进细胞迁移和侵袭)在B16细胞中强烈表达时,黑色素瘤形成以S1P依赖性方式增强。这些发现表明,在体内,S1P 以癌细胞表达的受体亚型特异性方式促进或抑制癌症侵袭和肿瘤形成。此外,我们发现B16细胞对培养的血管内皮细胞的粘附和扩散被S1P抑制,并且这种现象被选择性S1P_2/Edg5抑制剂消除。这被认为在 S1P_2/Edg5 介导的抑制血行肺转移的分子机制中起作用。
项目成果
期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Statins suppress oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation by inactivation of small G protein -p38 MAPE pathway.
他汀类药物通过小 G 蛋白 -p38 MAPE 途径失活来抑制氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞增殖。
- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kuwahara;M.;T.Ogaeri;R.Matsuura;H.Kogo;T.Fujimoto;S.Torihashi;Inoue et al.;Nishio et al.;Kawakami et al.;Fujimura et al.;Kuma et al.;Kawamura et al.;S.Nagasawa et al.;T.Senokuchi et al.
- 通讯作者:T.Senokuchi et al.
RhoA and Rac mediate endothelial cell polarication and detachment induced by T-cadherin.
RhoA 和 Rac 介导 T-钙粘蛋白诱导的内皮细胞极化和脱离。
- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:M. Philippova;D. Ivanov;R. Allenspach;Y. Takuwa;P. Erne;T. Resink
- 通讯作者:T. Resink
Inhibition of Rac activation as a mechanism for negativeregulation of actin cytoskeletal reorganization and cell motility by cyclic AMP.
抑制 Rac 激活作为环 AMP 负调节肌动蛋白细胞骨架重组和细胞运动的机制。
- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:S. Nagasawa;N. Takuwa;N. Sugimoto;H. Mabuchi;Y. Takuwa
- 通讯作者:Y. Takuwa
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