バルーン血管障害後の内膜肥厚発症の分子機構の解明およびアンチセンス治療法の開発

球囊血管损伤后内膜增厚的分子机制阐明及反义疗法的发展

基本信息

批准号：
06836006
负责人：
多久和陽
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

バルーン血管拡張術は虚血性心疾患に対する非手術的治療として現在広く行われている。しかし、本法を施行後高率に(患者の30〜50%)冠動脈内膜の新生・肥厚による再狭窄が発生し、臨床上きわめて重大な問題となっている。内膜肥厚の発症には血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、インスリン様成長因子I(IGF-I)などの関与が示唆されているものの、なお議論が多く確定していない。本研究では、従来より関与が示唆されてきたいくつかの増殖因子のどれが重要な役割を有するのかを、バルーン障害血管におけるこれら増殖因子受容体の活性化を受容体チロシンリン酸化を測定することにより解析した。PDGF-α、β両受容体のチロシンリン酸化は対照血管に比較して有意に増大した。これとは対照的にEGF受容体、IRS-Iのチロシンリン酸化の増大はみられなかった。これらの結果からバルーン障害血管においてPDGF-α、β両受容体が活性化されていることが明らかとなった。ラットバルーン障害モデルではアンギオテンシンII(ATII)受容体拮抗薬が内膜肥厚を著明に抑制する。PDGF-α、β両受容体のチロシンリン酸化もATII受容体拮抗薬によってほぼ完全に抑制された。しかし、同程度の血圧降下をひきおこすCa^<2+>拮抗薬アムロジピンはPDGF-α、β受容体のチロシンリン酸化は抑制されなかった。すなわちATII拮抗薬は降圧作用とは異なる機序によりPDGF受容体活性化を抑制すると考えられる。

球囊血管舒张目前作为缺血性心脏病的非手术治疗方法被广泛应用。然而，这种方法实施后，由于冠状动脉内膜新生和增厚而导致的再狭窄发生率很高（30-50%的患者），这已成为临床上极其严重的问题。尽管有人认为血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子I（IGF-I）参与内膜增生的发生，但仍存在许多争论和不确定性。还没有。在这项研究中，我们通过测量受体酪氨酸磷酸化来研究球囊损伤血管中生长因子受体的激活，以确定先前认为参与分析的几种生长因子中的哪一种发挥重要作用。与对照血管相比，PDGF-α和β受体的酪氨酸磷酸化显着增加。相反，没有观察到EGF受体IRS-I的酪氨酸磷酸化增加。这些结果表明，PDGF-α 和 β 受体在球囊损伤的血管中均被激活。血管紧张素 II (ATII) 受体拮抗剂可显着抑制大鼠球囊损伤模型中的内膜增厚。 ATII 受体拮抗剂几乎完全抑制 PDGF-α 和 β 受体的酪氨酸磷酸化。然而，氨氯地平(一种引起类似水平的血压降低的Ca 2+ 拮抗剂)不抑制PDGF-α和β受体的酪氨酸磷酸化。换句话说，ATII拮抗剂被认为通过不同于抗高血压作用的机制来抑制PDGF受体激活。