ヘリコバクター・ピロリ菌病原性因子としてのCagA蛋白の役割とその作用機構

CagA蛋白作为幽门螺杆菌毒力因子的作用及其作用机制

基本信息

  • 批准号:
    14021002
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

cagA陽性ヘリコバクター・ピロリ菌(ピロリ菌)は高度の萎縮性胃炎を惹起し、胃癌との強い関連が示されている。CagA遺伝子産物であるCagAタンパク質はピロリ菌の保有する注射針様のIV型注入装置を介して菌体内から胃上皮細胞に直接注入され、さらに細胞内でSrcファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化を受ける。ピロリ菌由来cagA遺伝子を胃上皮細胞内に導入・異所性発現させることにより、CagAがHGFなど増殖因子刺激時と同様の胃上皮細胞形態変化を引き起こすことを見い出した。一方、CagAのチロシンリン酸化部位となるEPIYAモチーフを構成するチロシン残基をアラニンに置換したリン酸化抵抗性CagAは全く増殖因子様活性を示さず、またこのCagA活性はSrcインヒビターであるPP2添加により著しく抑制された。すなわち、CagAはチロシンリン酸化により活性化されるものと結論ずけられた。次に、リン酸化CagAと特異的に相互作用する胃上皮細胞内分子を検索し、SH2ドメインを有するチロシンフォスファターゼSHP-2を同定した。リン酸化されたCagAはSHP-2のSH2ドメインにチロシンリン酸化部位特異的に結合し、その結果SHP-2のフォスファターゼ活性は著しく増強された。CagAとSHP-2の細胞内複合体形成は高度にstoichiometricであり、SHP-2が過剰な状態では細胞内に発現されたCagAの80%以上がSHP-2と結合した。胃上皮細胞に対するCagAの増殖因子様活性は、細胞内でのCagA-SHP-2相互作用を阻害することにより抑制された。一方、細胞膜直下でSHP-2を構成的に活性化させることにより、CagA発現と同様の細胞形態変化が誘導された。CagAによる細胞増殖シグナル伝達系ならびに細胞運動制御系の持続的脱制御は、cagA陽性ピロリ菌の慢性感染を基盤とする胃上皮細胞の多段階発癌プロセスに重要な役割を担うことが推察される。
cagA 阳性幽门螺杆菌 (H. pylori) 会导致严重的萎缩性胃炎,并已被证明与胃癌密切相关。 CagA蛋白是CagA基因的产物,通过幽门螺杆菌拥有的针状IV型注射装置,直接从菌体注射到胃上皮细胞中,并进一步被胃内Src家族激酶酪氨酸磷酸化。细胞。通过将源自幽门螺杆菌的cagA基因导入胃上皮细胞并进行异位表达,我们发现CagA在胃上皮细胞中引起与HGF等生长因子刺激时相同的形态变化。另一方面,磷酸化抗性CagA,其中构成EPIYA基序的酪氨酸残基(其是CagA的酪氨酸磷酸化位点)被丙氨酸取代,不显示任何生长因子样活性,并且该CagA活性被抑制添加 Src 抑制剂 PP2 会显着抑制。换句话说,得出结论:CagA通过酪氨酸磷酸化而被激活。接下来,我们在胃上皮细胞中寻找与磷酸化 CagA 特异性相互作用的分子,并鉴定了 SHP-2,一种具有 SH2 结构域的酪氨酸磷酸酶。磷酸化的CagA以酪氨酸磷酸化位点特异性的方式与SHP-2的SH2结构域结合,从而显着增强SHP-2的磷酸酶活性。 CagA和SHP-2的细胞内复合物形成是高度化学计量的,当SHP-2过量时,超过80%的细胞内表达的CagA与SHP-2结合。通过抑制细胞内 CagA-SHP-2 相互作用,抑制 CagA 对胃上皮细胞的生长因子样活性。另一方面,细胞膜正下方 SHP-2 的组成型激活诱导的细胞形态变化与 CagA 表达诱导的细胞形态变化类似。 CagA对细胞增殖信号转导系统和细胞运动控制系统的持续失调被认为在基于cagA阳性幽门螺杆菌慢性感染的胃上皮细胞的多步致癌过程中发挥重要作用。

项目成果

期刊论文数量(20)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Hatakeyama, M.: "Helicobacter pylori CagA -a potential bacterial oncoprotein that functionally mimics the mammalian Gab family of adaptor proteins"Microbes Infect.. (in press). (2003)
Hatakeyama, M.:“幽门螺杆菌 CagA - 一种潜在的细菌癌蛋白,在功能上模仿哺乳动物 Gab 接头蛋白家族”微生物感染..(出版中)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Higashi, H.: "Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 99. 14428-14433 (2002)
Higashi, H.:“幽门螺杆菌毒力因子 CagA 的生物活性由酪氨酸磷酸化位点的变化决定”Proc.
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Takebayaski, T.: "NF-kB-dependent induction of cyclin D1 by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)
Takebayaski, T.:“pRB 家族蛋白和肿瘤衍生的 pRB 突变体对细胞周期蛋白 D1 的 NF-kB 依赖性诱导”J.
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yamada, M.: "Role of pRB-family/E2F complex in the inhibition of IL-3-dependent lymphoid cell proliferation"Cytokine. 17. 91-97 (2002)
Yamada, M.:“pRB 家族/E2F 复合物在抑制 IL-3 依赖性淋巴细胞增殖中的作用”细胞因子。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tsutsumi, R.: "Attenuation of Helicobacter pylori CagA-SHP-2 signaling by interaction between CagA and C-terminal Src kinase"J. Biol. Chem.. 278. 3664-3670 (2003)
Tsutsumi, R.:“通过 CagA 和 C 末端 Src 激酶之间的相互作用减弱幽门螺杆菌 CagA-SHP-2 信号传导”J。
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  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 3.46万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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