Hit-and-Run gastric carcinogenesis caused by H. pylori-mediated BRCA1 inactivation

幽门螺杆菌介导的 BRCA1 失活导致肇事逃逸胃癌

• 批准号: 21H04804
• 负责人: 畠山 昌則
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation (2022-2023)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04804/
• 关键词: 胃がん; ヘリコバクター・ピロリ; CagA; BRCAness; ピロリ菌CagA; PAR1ファミリーキナーゼ; ヘリコバクター・ピロリ菌; ゲノム不安定性; ピロリ菌 CagA; ゲノム変異シグネチャー

昨年度の研究で、ピロリ菌CagAがBRCA1の核内移行を阻止することにより BRCAnessを介したゲノム不安定化が誘導されることを示した。ピロリ菌CagAによるゲノム不安定性とそれに伴う宿主遺伝子変異の過剰な蓄積がHit-and-Run型発がんの分子基盤となることが推察された。この結論は、理研ならびに愛知がんセンター研究所らのグループとの共同研究として行った日本人11,000人以上の胃がん患者群と44,000人以上の非がん対照群を用いた世界最大規模の症例対照研究において、BRCA1, BRCA2に代表される相同組換関連遺伝子の病的バリアント保持者にcagA陽性ピロリ菌感染が加わることで、胃がんの発症リスクが25倍にも増大することが明らかにされ、CagAによる BRCA経路の撹乱が胃がん発症に重大な役割を担うことが臨床疫学データから実証された。BRCA1の細胞質から核内への移行には PAR1bにより Ser-616のリン酸化が必須となることを明らかにした。この過程において BRCA1の核内以降にはSer-616に加えて Thr-509のリン参加も要求されることを見出した。そこで、ヒトキナーゼに対するノックアウトベクターライブラリーを用い、 Thr-509リン酸化の責任キナーゼスクリーニングを行った。結果、２つの候補キナーゼが同定され、現在結果のバリデーションを進めている。最終的なキナーゼが同定された場合、このキナーゼの機能不全もまた BRCAnessを誘導することが推察され、実際のヒトがん発症におけるその役割が注目される。

去年的研究表明，幽门螺杆菌 CagA 通过阻断 BRCA1 的核输入来诱导 BRCAness 介导的基因组不稳定。据推测，幽门螺杆菌CagA引起的基因组不稳定以及由此导致的宿主基因突变过度积累是肇事逃逸致癌的分子基础。这一结论是基于世界上最大的病例对照研究，该研究使用了 11,000 多名日本胃癌患者和 44,000 多名非癌症对照受试者，该研究是与 RIKEN 和爱知癌症中心研究所等团体合作进行的 BRCA1、研究表明，以BRCA2为代表的同源重组相关基因致病性变异携带者感染cagA阳性幽门螺杆菌，可使患胃癌的风险增加25倍，临床流行病学数据表明，这与胃癌的发生有关。在胃癌的发生发展中发挥重要作用。我们发现 PAR1b 对 Ser-616 的磷酸化对于 BRCA1 从细胞质易位到细胞核至关重要。在这个过程中，我们发现BRCA1进入细胞核后，除了Ser-616外，还需要Thr-509参与磷的参与。因此，我们使用人类激酶的敲除载体库来筛选负责Thr-509磷酸化的激酶。结果，确定了两种候选激酶，目前正在进行结果验证。如果最终的激酶被确定，则推测该激酶的功能障碍也会诱发 BRCA，并且其在实际人类癌症发展中的作用将引起人们的兴趣。

项目成果

Screening and validation of a novel small chemical compound that inhibits pro-oncogenic signaling triggered by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

筛选和验证一种新型小化合物，可抑制幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白触发的促癌信号传导

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeru Hayashi;Miki Senda;Toshiya Senda;Daisuke Takaya;Teruki Homma;Wataru Ikeda;Keiji Tanino;Masanori Hatakeyama
• 通讯作者: Masanori Hatakeyama

微生物化学研究所 第3生物活性研究部

微生物化学研究所第三生物活性研究部

Induction of BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白诱导 BRCA

• 发表时间: 2022
• 作者: 前濱朝彦;西尾美希;鈴木聡;小泉修一;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

Helicobacter pylori CagA oncoprotein interacts with SHIP2 to ptomote its delivery into gastric epithelial cells

幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白与 SHIP2 相互作用以促进其递送至胃上皮细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Shioda R.;Jo-Watanabe A.;Lee-Okada H.C.;Yasukawa K.;Okuno T.;Suzuki Y.;Yokomizo T.;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

Mouse gastric epithelial cells resist CagA delivery by cagA-positive Helicobacter pylori

小鼠胃上皮细胞抵抗 cagA 阳性幽门螺杆菌的 CagA 递送

• 发表时间: 2022
• 作者: 紙谷 尚子;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則