Hit-and-Run gastric carcinogenesis caused by H. pylori-mediated BRCA1 inactivation

幽门螺杆菌介导的 BRCA1 失活导致肇事逃逸胃癌

• 批准号: 21H04804
• 负责人: 畠山 昌則
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation (2022-2023)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04804/
• 关键词: 胃がん; ヘリコバクター・ピロリ; CagA; BRCAness; ピロリ菌CagA; PAR1ファミリーキナーゼ; ヘリコバクター・ピロリ菌; ゲノム不安定性; ピロリ菌 CagA; ゲノム変異シグネチャー

昨年度の研究で、ピロリ菌CagAがBRCA1の核内移行を阻止することにより BRCAnessを介したゲノム不安定化が誘導されることを示した。ピロリ菌CagAによるゲノム不安定性とそれに伴う宿主遺伝子変異の過剰な蓄積がHit-and-Run型発がんの分子基盤となることが推察された。この結論は、理研ならびに愛知がんセンター研究所らのグループとの共同研究として行った日本人11,000人以上の胃がん患者群と44,000人以上の非がん対照群を用いた世界最大規模の症例対照研究において、BRCA1, BRCA2に代表される相同組換関連遺伝子の病的バリアント保持者にcagA陽性ピロリ菌感染が加わることで、胃がんの発症リスクが25倍にも増大することが明らかにされ、CagAによる BRCA経路の撹乱が胃がん発症に重大な役割を担うことが臨床疫学データから実証された。BRCA1の細胞質から核内への移行には PAR1bにより Ser-616のリン酸化が必須となることを明らかにした。この過程において BRCA1の核内以降にはSer-616に加えて Thr-509のリン参加も要求されることを見出した。そこで、ヒトキナーゼに対するノックアウトベクターライブラリーを用い、 Thr-509リン酸化の責任キナーゼスクリーニングを行った。結果、２つの候補キナーゼが同定され、現在結果のバリデーションを進めている。最終的なキナーゼが同定された場合、このキナーゼの機能不全もまた BRCAnessを誘導することが推察され、実際のヒトがん発症におけるその役割が注目される。

去年的一项研究表明，幽门螺杆菌CAGA阻止了BRCA1的核易位诱导BRCACONESS介导的基因组不稳定。据推测，幽门螺杆菌CAGA引起的基因组不稳定性和宿主基因突变的相关积累构成了撞击和跑步癌变的分子基础。 This conclusion was conducted in a joint study with a group of over 11,000 Japanese gastric cancer patients and over 44,000 non-cancer controls in the world, in a group conducted by RIKEN and Aichi Cancer Center Research Institute, which used more than 11,000 Japanese patients and over 44,000 non-cancer control groups, and it was revealed that cagA-positive Helicobacter pylori infections to carry pathological variants of homologous recombination-related诸如BRCA1和BRCA2之类的基因增加了患胃癌的风险25倍，临床流行病学数据表明，CAGA对BRCA途径的破坏在胃癌发展中起着至关重要的作用。我们已经透露，PAR1B需要Ser-616磷酸化来进行BRCA1的细胞质至核迁移。在此过程中，我们发现，除SER-616外，在BRCA1核之后，还需要参与THR-509磷。因此，使用人类激酶的基因敲除矢量文库进行了负责THR-509磷酸化的激酶。结果，已经确定了两个候选激酶，目前正在进行结果的验证。如果确定了最终激酶，则假定这种激酶功能障碍也会引起BRCANESS，并且其在实际人类癌症发展中的作用引起了人们的注意。

项目成果

Screening and validation of a novel small chemical compound that inhibits pro-oncogenic signaling triggered by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

筛选和验证一种新型小化合物，可抑制幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白触发的促癌信号传导

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeru Hayashi;Miki Senda;Toshiya Senda;Daisuke Takaya;Teruki Homma;Wataru Ikeda;Keiji Tanino;Masanori Hatakeyama
• 通讯作者: Masanori Hatakeyama

微生物化学研究所 第3生物活性研究部

微生物化学研究所第三生物活性研究部

Induction of BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白诱导 BRCA

• 发表时间: 2022
• 作者: 前濱朝彦;西尾美希;鈴木聡;小泉修一;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

ピロリ菌による BRCAnessの誘導と胃発がん

幽门螺杆菌诱导 BRCA 与胃癌发生

• 发表时间: 2023
• 作者: Yasukawa K.;Okuno T.;Ogawa N.;Kobayashi Y.;Yokomizo T.;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

Helicobacter pylori CagA oncoprotein interacts with SHIP2 to ptomote its delivery into gastric epithelial cells

幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白与 SHIP2 相互作用以促进其递送至胃上皮细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Shioda R.;Jo-Watanabe A.;Lee-Okada H.C.;Yasukawa K.;Okuno T.;Suzuki Y.;Yokomizo T.;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則