Csk類似Chkチロシンキナーゼによる細胞分裂異常の分子機構

Csk样Chk酪氨酸激酶引起细胞异常分裂的分子机制

基本信息

批准号：
09254249
负责人：
山口直人
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞増殖・活性化にはチロシンリン酸反応が深く関わっている。Src型チロシンキナーゼの恒常的活性型への変異体は発癌遺伝子産物として知られている。Src型チロシンキナーゼの活性は、増殖因子などの刺激後G_0からG_1期および細胞分裂M期において、それぞれ一過性の活性上昇が見られ、Src型チロシンキナーゼの活性はCskによって常に抑制的に調整されている。我々は、Csk homologous kinase(Chk)がCskとファミリーを形成すること、膜結合型Chkを介したLynキナーゼ選択的なSrcチロシンキナーゼ制御機構が存在することなどを明らかにしてきた。本研究では、ヒト血液系細胞を用いて、ChkによるSrc型チロシンキナーゼ制御の細胞増殖に対する役割を検討した。まず、chkをヒト未塾骨髄系細胞KMT-2に過剰発現したところ、増殖の遅延・多核化などが見られ、M期染色体の動態異常が観察された。Src型チロシンキナーゼLynとc-Yes」・チロシンフォスファターゼSHP-1・pp80・pp64のチロシンリン酸化蛋白及びChk・CskがM期染色体に強固に会合していた。そして、Chk過剰発現によりLynの自己リン酸化の減少を伴うpp80・pp64のチロシンリン酸化の変動が見られた。Src型チロシンキナーゼとその調節因子群による染色体会合蛋白のチロシンリン酸化がM期染色体の動態に重要な役割をもつことが示唆された。以上、Src型チロシンキナーゼが細胞膜直下のシグナル伝達ばかりでなく、染色体の機能にも関わることが考えられた。

酪氨酸磷酸反应深入参与细胞增殖和激活。已知 Src 型酪氨酸激酶的组成型活性突变体是癌基因产物。 Src型酪氨酸激酶活性在生长因子等刺激后，从G_0期到G_1期以及细胞分裂M期表现出短暂的活性增加，并且Src型酪氨酸激酶活性始终受到Csk的抑制和调节。。我们发现Csk同源激酶(Chk)与Csk形成一个家族，并且存在由膜结合Chk介导的Lyn激酶选择性Src酪氨酸激酶控制机制。在这项研究中，我们利用人血细胞研究了 Chk 调节的 Src 型酪氨酸激酶对细胞增殖的作用。首先，当chk在人未成熟骨髓细胞KMT-2中过表达时，观察到生长迟缓和多核，以及异常的M期染色体动力学。酪氨酸磷酸化蛋白，如 Src 型酪氨酸激酶 Lyn 和 c-Yes，酪氨酸磷酸酶 SHP-1、pp80 和 pp64，以及 Chk 和 Csk，与 M 期染色体紧密相关。此外，Chk 的过度表达引起 pp80 和 pp64 酪氨酸磷酸化的变化，同时伴随着 Lyn 自身磷酸化的减少。有人提出，Src型酪氨酸激酶及其调节因子对染色体相关蛋白的酪氨酸磷酸化在M期染色体的动力学中起着重要作用。上述表明Src型酪氨酸激酶不仅参与细胞膜正下方的信号传递，而且还参与染色体功能。